Disputatsen udgår fra Dermatologisk Afdeling, Århus Sygehus.
Atopisk dermatitis er en inflammatorisk kløende hudsygdom, der rammer mellem 15 og 20% af den danske befolkning. I huden ses der et inflammatorisk infiltrat i dermis og epidermis, der hovedsagligt består af lymfocytter, makrofager, eosinofile, dermale dendritiske celler og mastceller. Lymfocytterne er domineret af CD4-positive celler og i den akutte fase primært af Th2 -lymfocytter, dvs. de producerer IL-4, Il-5, IL-6 og IL-10, medens de i den kroniske fase er mere blandede Th1/Th2-lymfocytter, dvs. de producerer også cytokinerne IL-2 og IFN-γ.
Kemokinerne er en undergruppe af cytokinerne (Kemotaktiske cytokiner), der aktiverer og tiltrækker leukocytter. Kemokinerne binder sig til kemokinreceptorerne, der er syv transmembranale proteiner. Kemokin-receptorerne udtrykkes differentieret på hhv. Th1- og Th2-lymfocytter. Således udtrykker Th1-cellerne fortrinsvist CXCR3-kemokin-receptoren medens Th2-cellerne fortrinsvist udtrykker CCR4-kemokin-receptoren. Derudover udtrykkes kemokin-receptoren-CCR10 udelukkende på hudspecifikke lymfocytter. Ud fra dette er det nærliggende og spørge, hvorvidt liganderne for CCR4, thymus og activation regulated chemokine (TARC/ CCL17), og CCR10, cutaneous T-cell attracting chemokine (CTACK/CCL27) udtrykkes i atopisk dermatitislæsioner, og hvordan de påvirker atopisk dermatitis' patogenese.
Ved hjælp af musemodellen NC/Nga-musen beskriver vi, at kemokinet TARC er opreguleret i AD-hud, produceres af keratinocytterne og kan induceres af TNF-α , IL-1 og IL-10. Dette genfindes hos AD-patienter og i humane keratinocytter. Tillige viser vi, at der i AD-hud findes mindst tre subpopulationer af T-celler baseret på CCR10- og CCR4-ekspres-sionen. Ved hjælp af intradermal injektion af TARC viser vi, at TARC in vivo inducerer et Th2-respons.
CTACK og TARC korrelerer med hinanden i serum, og vi viser, at TARC er i stand til at prime keratinocytter til TNF-α-induceret CTACK-produktion, en mekanisme, der kan være et vigtigt led i den selvforstærkende inflammatoriske proces i huden ved AD. Vi viser også, at den TNF-α-induceret CTACK-produktion i keratinocytter er afhængig af NF-κB.
Derudover viser vi at MCP-1 kan induceres af TNF-α og IFN-γ i keratinocytter, hvilket via CCR2 tiltrækker monocytter.
TARC og CTACK, deres receptorer og de intracellulære regulatoriske proteiner er derfor attraktive potentielle mål for behandlingen af AD og muligvis andre inflammatoriske hudsygdomme.