Doktordisputatsen er baseret på otte originale, publicerede artikler og et review, som udgår fra Medicinsk Anatomisk Institut, Københavns Universitet. Disputatsens formål er at kortlægge den neurobiologiske og -protektive rolle af metallothionein (MT) i.f.m. neuropatologi i CNS, som induceres i dyremodeller (gnavere) in vivo.
MT er et metal- og cysteinrigt 61 aa-polypeptid, og der er fire isoformer (MT-I til MT-IV).
Disputatsen indeholder de første opdagelser af MT-I+II's ekspressionsmønster, regulation og funktioner in vivo i.f.m. neuropatologi såsom traumatisk hjerneskade (cryo-læsion) i cortex cerebri og pellagra-neurotoksicitet induceret af 6-aminonicotinamid (6-AN), en niacin-antagonist.
MT-I+II reguleres, produceres og fungerer koordineret, hvorfor det betragtes og beskrives samlet.
Cytokinet interleukin-6 (IL-6) er en central inducer af MT-I+II ved patologi, som vist vha. genmanipulerede IL-6 knock-out (KO)-mus (IL-6KO-mus) og mus med transgen IL-6 overproduktion (GFAP-IL6-mus).
MT-I+II's funktioner ved neuropatologi blev undersøgt vha. MT-I+II knock-out (MT-KO)-mus og mus med transgen MT-I overproduktion (TgMT-mus). Desuden blev virkningen af eksogen MT-I og MT-II behandling undersøgt i genetisk normale (wildtype) mus og MT-KO mus. Alle musene blev undersøgt i.f.m. hjernetraume og pellagra-neurotoksicitet.
Forsøgene viser at endogent og eksogent MT-I+II er immunmodulerende og neuroprotektivt. Ved traumatisk og pellagra-induceret neuropatologi har MT-I+II antiinflammatoriske virkninger og hæmmer rekruttering af makrofager, lymfocytter og deres hæmatopoietiske forstadieceller inklusive ekspressionen af proinflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-6, IL-12 og TNF-α).
MT-I+II er også effektive antioxidanter, der hæmmer oxidativ stress og neurodegeneration. Herudover har MT-I+II anti-apoptotiske virkninger, der hæmmer pro-apoptotiske steps (f.eks. p53, cytokrom-c-lækage, caspase-3-kløvning) og interagerer med transkriptionsfaktorer.
Studierne af hjernetraumer viste også, at MT-I+II virker neuroregenerativt, bl.a. via en øgning af CNS' astrogliose, angiogenese og ekspressionen af neurotrofiner, vækstfaktorer og deres receptorer.
Vha. flere dobbelt-genmanipulerede mus kunne ovenstående valideres, og MT-I+II's neuroprotektive effekter blev isoleret i.f.t. effekten af andre protektive faktorer.
Ud over at bedre de histopatologiske forandringer, havde MT-I+II også en gavnlig effekt på dyrenes kliniske tilstand.
MT-I+II's virkninger er sidenhen valideret i humant væv i.f.m. neurologiske og autoimmune sygdomme.
MT-I+II's præcise signaltransduktion er endnu ufuldstændigt belyst, men uanset dette har MT-I+II et stort terapeutisk potentiale inden for fremtidens medicinske behandling af en række sygdomme.