Formålet med denne ph.d.-afhandling, udført på Steno Diabetes Center og Hagedorns Forskningsinstitut i Gentofte, er at bidrage til en belysning af de molekylærgenetiske determinanter af fedme, type 2-diabetes (T2D), maturity-onset diabetes of the young (MODY), hypertension og andre fænotyper af det metaboliske syndrom. Afhandlingen indeholder fem videnskabelige arbejder, hvor genetisk variation forsøges relateret til ændringer i risiko for ovenstående fænotyper. En Pro12Ala-polymorfi i peroxisome proliferator-activated receptor -γ blev vist i en gruppe af monozygote og dizygote tvillinger at være associeret med en signifikant ændret risiko for T2D og insulinresistens. Dog kunne varianten ikke forklare tidligere observerede metaboliske forskelle, hvilket støtter at også det intrauterine miljø influerer på disse fænotyper. Ved undersøgelse af SLC2A10 -genet, som koder for GLUT10-glukosetransportøren og som er lokaliseret i en kromosomal region, der har vist overbevisende genetisk kobling med T2D, fandt vi seks nye nukleotidvarianter. Ala206Thr-polymorfien viste signifikant association med ændret insulinsekretion. Et replikationsstudie blev udført i et stort populationsbaseret studiemateriale, hvor de oprindelige observationer dog ikke blev genfundet.
En nyligt beskrevet Ncb5or -/- knockoutmus havde tidligt debuterende ikkeautoimmun diabetes, hvorfor vi undersøgte det humane NCB5OR i patienter med MODY/T2D og fandt i alt 22 nukleotidsubstitutioner, hvoraf en intronvariant var associeret med T2D men ikke med nogen af de undersøgte kvantitative træk. I et stort populationsbaseret studie af en hyppig GNB3 825C< T-polymorfi påvistes en association med T2D men ikke med fedme eller hypertension. Imidlertid var 825C< T-varianten associeret med hypertension i en meta-analyse af publicerede studier.