Glukosamins virkning ved osteoartrose i knæ

Osteoartrose (OA) kan ramme alle synovialled i kroppen og kan give smerter og funktionsproblemer i hænder, knæ, hofter og ryg. Et enkelt led kan rammes, men det mest almindelige er dog, at flere led afficeres. Incidensen af OA vil være voksende igennem livet, prævalensen bliver udtalt efter 50-års-alderen, og næsten alle personer over 70 år har radiologisk tegn på verificeret OA. Det er værd at bemærke, at der generelt er dårlig overensstemmelse mellem de radiologiske fund og det klinisk/symptomatiske billede, men ca. hver tiende person over 54 år har symptomgivende OA i et eller begge knæled [1]. OA rammer ældre hårdt, og sygdommen er en stor fysisk, psykisk, social og økonomisk byrde for den enkelte patient og samfundet. Problemet vil vokse i de kommende år, hvor andelen af ældre i befolkningen øges. Det er i dag ikke muligt at helbrede OA, hvorfor de eksisterende behandlinger overvejende er rettet mod symptomlindring.

En stor del af patienterne med reumatologiske lidelser benytter alternativ medicin, bl.a. i form af kosttilskud eller naturlægemidler. Glukosamin er netop et eksempel på, hvorledes et naturprodukt har gennemgået en udvikling fra kosttilskud til egentligt lægemiddel til behandling af OA [2]. I vurderingen af terapeutisk aktive komponenter er det vigtigt, at ethvert agens eller behandlingsforslag bliver underlagt velkontrollerede, randomiserede undersøgelser (RCT) efter de anbefalede retningslinjer. For OA er det ved den såkaldte OMERACT III-konference ved konsensus vedtaget, at smerte, funktionsnedsættelse og patientens overordnede (globale) subjektive indtryk af sygdommen bør være det primære endepunkt i OA-studier varende i op til et år [3, 4]. Disse krav gælder således også for naturprodukter som glukosamin, der igennem flere år har været genstand for stor opmærksomhed i befolkningen. Resultaterne af afprøvninger af glukosamin fremlagt i den videnskabelige litteratur har imidlertid været meget vekslende. Det første systematiske review af glukosamins effekt ved OA i knæled beskrev data fra en række studier, der overvejende var positive over for stoffets smertelindrende virkning [5]. Der var dog mistanke om bias i publikationerne, og Cochrane Collaboration har nedsat en gruppe, der kontinuerligt skal opdatere review af emnet glucosamine therapy for treating osteoarthritis. I den første rapport i 2001 konkluderede man, at yderligere forskning inden for emnet var påkrævet, for at man kunne bekræfte en evt. langtidseffekt (eller toksicitet) af glukosamin til behandling af OA.

For at afklare glukosamins virkning yderligere er der med støtte fra National Institutes of Health (NIH) i USA gennemført et randomiseret, kontrolleret forsøg (RCT), GAIT-studiet [6]. Dette studie er publiceret efter Cochrane-analysen, men indtager en særstilling, dels ved at være uafhængigt, dels ved at være langt det største studie med 1.583 personer, hvilket svarer til 60% af alle tidligere publicerede RCT.

Formål

Formålet er at præsentere de senest opdaterede resultater fra Cochrane-oversigten: Glukosamin therapy for treating osteoarthritis [7] og efterfølgende inddrage det senest publicerede GAIT-studie [6] i diskussionen.

Præsentation af Cochrane-analysen for glukosamin
Litteraturen

Cochrane-analysen tog udgangspunkt i litteratursøgning om glukosamin til behandling af OA i sin bredeste form. Man medtog alle RCT, hvori man har evalueret effekt og toksicitet af glukosamin i OA. Det drejede sig om placebobaserede og/eller komparative studier med enkelt- og dobbeltblinding, såfremt der i studierne præsenteredes egnede kvantitative data. Alle applikationsformer af glukosamin blev accepteret. Man udelukkede studier om temporomandibulære ledforstyrrelser og om kombinationsprodukter, der indeholdt glukosamin sammen med andre aktive komponenter (f.eks. kondroitin).

De benyttede (foretrukne) endepunkter var de såkaldte OMERACT III-outcomes [3], der bør være kontinuerte data: smerte (uanset målemetode), funktionsevne vurderet med valideret metode, f.eks. det såkaldte WOMAC-indeks, og patientens selvrapporterede tilstand, kaldet patient global [3].

Studier medtaget i Cochrane-analysen

På baggrund af ovenstående kriterier blev der fundet 833 citationer. Af disse var 20 studier (19 publicerede og et ikkepubliceret) RCT, hvoraf man i 17 sammenlignede glukosamin med placebo, i de øvrige sammenlignede man glukosamin med smertelindrende medikamina. Cochrane-analysen omfatter i alt 2.570 voksne patienter med en gennemsnitsalder på 61,1 år (67% var kvinder). Generelt gennemførte 86% af patienterne de respektive studiers varighed. Den gennemsnitlige varighed af studierne var 23,7 uger, dog ville den gennemsnitlige varighed af studierne kun være ni uger, hvis to treårige studier blev ekskluderet. For hvert klinisk forsøg med kontinuerte effektmål blev den standardiserede gennemsnitlige differens (standardized mean difference (SMD)) beregnet og præsenteret som udtryk for effektstørrelse suppleret med 95% konfidensinterval (KI).

Resultater af Cochrane-analysen

Antallet af studier og patienter, der indgik i metaanalysen, er i Tabel 1 præsenteret med effektestimater for de primære endepunkter (OMERACT III); det samme effektmønster er vist i Figur 1.

Tilsammen viste de nævnte RCT en overordnet gunstig effekt af glukosamin i forhold til placebo med 28% (ændring fra startniveau) i forbedring af smerte (SMD: -0,61; 95% KI: fra -0,95 til -0,28), og en forbedring i funktionsniveau på 21% ved brug af Lequesne index (SMD: -0,51; 95% KI: fra -0,96 til -0,05; data ikke præsenteret). Effekten af glukosamin vurderet ved WOMAC viste derimod ingen signifikant forskel (Tabel 1 og Figur 1). I alle ti studier, hvori man sammenlignede et præparat fra et bestemt firma med placebo, fandt man glukosamin klart overlegen som behandlingsmetode i forhold til placebo. I fire af de ti studier var virkningen af dette præparat bedre end eller ækvivalent med n onsteoride antiinflammatoriske stoffer (NSAID), og i to andre studier fandt man, at det kunne forsinke radiologisk progression af OA i knæ over en treårig periode (SMD: 0,24; 95% KI: fra 0,04 til 0,43). Ved brug af præparatet fandtes en forbedring i smerte (SMD: -1,31; 95% KI: fra -1,99 til -0,64) og funktion (SMD: -0,51; 95% KI: fra -0,96 til -0,05), mens de tilsvarende samlede resultater ved brug af andre glukosaminpræparater var ikkesignifikante og klinisk irrelevante (f.eks. smerte: SMD: -0,15; 95% KI: fra -0,35 til 0,05). Det samme mønster var gældende for patienternes funktionsnedsættelse, ifølge WOMAC-indekset (SMD: 0,03; 95% KI: fra -0,18 til 0,25). Med hensyn til bivirkninger fandt man i Cochrane-analysen, at glukosamin var lige så sikker at anvende som placebo, med en relativ risiko (RR) for bivirkninger på 0,97 (95% KI: fra 0,88 til 1,08).

Præsentation af GAIT-studiet

GAIT-studiet var et 24-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebo- og celecoxibkontrolleret multicenterstudie sponsoreret af National Institutes of Health, USA, hvori man afprøvede glukosamin (1.500 mg pr. dag), kondroitinsulfat (1.200 mg pr. dag) og de to i kombination til behandling af smerte hos patienter med radiologisk verificeret knæ-OA [6]. De inkluderede patienter havde klinisk og radiologisk verificeret OA i knæ, funktionsklasse 1-3 og en WOMAC-smerte på 125-400 mm (middelsvære smerter) af i alt 500 mulige. Alle patienterne havde mulighed for dagligt at spise op til 4 g paracetamol ved behov. Patienterne blev randomiseret, stratificeret efter niveau af smerte (mild: 125-300 mm, n = 1.229; moderat til svær: 301-400 mm, n = 354). Det primære effektmål var en reduktion på mere end 20% smerte efter 24 uger. Sekundære endepunkter var de af OMERACT III foreslåede kontinuerte endepunkter: smerte, ledstivhed, funktionsnedsættelse og patientens overordnede oplevelse af sygdommen. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 59 år, og 64% var kvinder. Studiet var overordnet af meget høj kvalitet [8] og redegjorde således fuldt for blinding, randomiseringsprocedurer og patientfrafald, som var ligeligt fordelt over de fem behandlingsgrupper (20,5%). Studiet fandt ingen forskel på effekten af behandling med glukosaminklorid og placebo, ligesom kondroitinsulfat var uden virkning. I Figur 2 er de væsentligste sekundære endepunkter præsenteret som SMD.

Diskussion af effektiviteten af glukosamin

Allerede efter det første systematiske review af glukosamins effekt ved OA [5] blev det fremført i en leder til det pågældende nummer af JAMA, at dette review ganske vist var veludført efter gældende regler, men havde basale problemer med de studier, der var publiceret på området. Der var dels tegn på publikationsbias, dvs. en formodning om, at mindre studier i tilfælde af negativt resultat aldrig var blevet publiceret; dels kunne kun en af de 15 randomiserede undersøgelser med sikkerhed adskilles fra producentunderstøttede projekter. Det blev anført, at studier direkte understøttet af medicinalindustrien generelt giver en øget risiko for publikationsbias, som det er fundet at være tilfældet med hensyn til afprøvning af NSAID-behandling af reumatiske lidelser, hvor studier økonomisk støttet af producenten af det undersøgte agens viser en overvægt af positive resultater [9]. Denne skævhed er yderligere understreget i den seneste Cochrane-analyse, som fastslår, at kun studier af et enkelt produkt har vist positiv effekt [7]. Cochrane-analysen fandt, at flere af de pågældende studier var af lav kvalitet, en velkendt fejlkilde til overestimering af kliniske effekter. I disse studier er der generelt anvendt ikkevaliderede effektmål, mens der ikke overbevisende kan påvises tilsvarende effekt mht. det validerede scoresystem WOMAC. En anden indgang til fortolkningen har været, at dette produkt indeholder en sulfatkomponent, mens de fleste øvrige i stedet indeholder klorid. En hypotese om, at sulfat i sig selv kunne have gunstig effekt på brusk, har været fremlagt, men den savner yderligere bekræftelse. Der er ikke i Cochrane-analysen taget udgangspunkt i den kemiske sammensætning, hvor glukosamin forekommer enten som sulfat eller klorid. Om sulfatformen har studier fra et firma typisk vist positive resultater. Der foreligger imidlertid fra anden side tre studier med sulfatformen af glukosamin, og de var alle negative. Alle studier med klorid har tilsvarende været uden sporlig effekt. Det skal bemærkes, at man i et kinesisk studie - ikke medtaget i Cochrane-analysen - har sammenlignet glukosaminsulfat med glukosaminklorid uden at finde forskelle i virkning [10].

Konklusion af Cochrane-analysen suppleret med GAIT-studiet

Cochrane-analysen konkluderede ud fra 20 randomiserede undersøgelser, der omfattede 2.570 patienter, at glukosamin manglede klinisk relevant betydning for OA i knæled, såfremt studierne omfattede andre præparater end et bestemt produkt, som viste effekt i forhold til placebo i studier af meget vekslende kvalitet. Glukosamin var lige så sikker at anvende som de undersøgte placebobehandlinger. Sammenholdt med resultaterne af GAIT-studiets resultater må det konkluderes, at glukosaminklorid er helt uden effekt på de standardiserede mål for OA, mens en mulig effekt af glukosaminsulfat hviler på et usikkert grundlag. Uanset glukosaminprodukt er der ikke beskrevet betydende bivirkninger.

Korrespondance: Henning Bliddal, Parker Instituttet, H:S Frederiksberg Hospital, DK-2000 Frederiksberg. E-mail: henning.bliddal@fh.hosp.dk

Antaget: 22. maj 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelse: Dette arbejde blev støttet af The Oak Foundation.