Disputatsafhandlingen er baseret på undersøgelser udført under mine ansættelser på Institut for Biologisk Psykiatri, H:S Sct Hans Hospital, Neurologisk afdeling, og Forskningslaboratorium for Stereologi og Neurovidenskab, H:S Bispebjerg Hospital.
Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en motorisk nervesygdom, hvor de motoriske nerveceller i hjernestammen og medulla spinalis degenererer med udbredte lammelser af svælg- og ekstremitetsmuskulaturen til følge. Ætiologien til den sporadiske ALS er ukendt.
I hvilken grad motorisk cortex er omfattet af de degenerative processer har jeg undersøgt i studier omfattende receptorbinding, stereologisk celletælling og in vivo-proton-magnetisk resonans-spektroskopi (1 H-MRS). I undersøgelsen af neurotransmitterreceptor forholdene påvistes uændret benzodiazepin- og muscarinreceptor binding, men signifikant øget binding af en NMDA-receptor ligand i flere cortexområder. I konventionelle neuropatologiske ALS-studier beskrives tab af neuroner i motorisk cortex, hvorimod vores resultater viste et normalt antal neuroner i alle kortikale områder hos ALS, når stereologiske celletællingsmetoder blev anvendt. I 1 H-MRS-undersøgelsen påviste vi en reduktion af NAA-koncentrationen i motorisk cortex hos ALS patienter, der kan tolkes enten som en neuronal dysfunktion i NAA-metabolismen, et tab af neuroner eller et nedsat neuronalt cellevolumen.
I undersøgelsen af plasmakoncentrationen af glutamat efter glutamatindtag, bekræftes resultaterne om en ændret perifer metabolisering af glutamat. Indtag af forgrenede aminosyrer fandtes ikke at påvirke plasmaglutamat koncentrationen.
Forstyrrelser i homøostasen af den frie intracellulære calciumion koncentration ([Ca2+ ]i ) er en af de væsentlige effektormekanismer af en excitatorisk stimulering. I to af mine studier er undersøgt betydningen af ændringer i [Ca2+ ]i i cellulære modelsystemer for ALS. I et studium med ALS-fibroblaster, kunne vi ikke påvise nogle ændringer i det spatiotemporale [Ca2+]i -respons ved anvendelse af Ca2+ -mobiliserende agonister. I et andet studium anvendte vi dyrkede kortikale neuroner til at undersøge om CSF fra ALS-patienter indeholder en neurotoksisk faktor, der medfører en dysregulering af den intracellulære calciumhomøostase, men med et negativt resultat.
I en klinisk kontrolleret undersøgelse med en glutamatreceptorantagonist, dextromethorphan, analyserede vi overlevelsesdata, men kunne ikke påvise nogen positiv virkning af dextromethorphan sammenlignet med placebo. I vores undersøgelse indgik et begrænset antal patienter, men sammenholdes resultatet med tilsvarende kliniske kontrollerede undersøgelser, understøtter det vores fund.