Nobelprisen i medicin 2022: besat af neandertalere

For lægen, der sidder over for sin patient og pumper blodtryksmanchetten op, kan det muligvis forekomme fjernt og uvedkommende, at en svensk genetiker har kortlagt neandertalernes genom. Og at han har fået Nobelprisen for sin forskning i DNA, fisket ud af flere tusinde år gamle knogler og tænder.

Men eftersom nobelpristageren Svante Pääbo også har opdaget, at vi moderne mennesker bærer rundt på et par procent af neandertalernes DNA, har både lægen selv og patienten hver deres lille aftryk af neandertalere i hver eneste celle. Og det kan have meget konkret betydning for deres fysiologi og helbred.

Et aktuelt eksempel er COVID-19-pandemien, hvor Svante Pääbo har været med til at vise, at genvarianter fra neandertalerne øgede risikoen for alvorlig sygdom hos de smittede, mens andre genvarianter havde den modsatte effekt: De beskyttede mod alvorlig sygdom.

Ny forskning viser også, at neandertalernes DNA er involveret i reproduktion, i smertesignaler og nedbrydning af lægemidler.

En ny forståelse af vores evolution

»Umuligt!«. Det var, hvad de fleste sagde, da den svenske genetiker Svante Pääbo satte sig for at kortlægge neandertalernes genom i 2006.

Enhver vidste, at meget lidt DNA er bevaret efter tusinder af år.

Og hvis man ellers finder DNA i 30.000 år gamle arkaiske knoglerester, er det DNA i en sørgelig tilstand, skrumpet, kemisk ændret, i stumper og stykker og stærkt forurenet af svampe, bakterier og andre mikroorganismer.

Men Svante Pääbo og hans team udviklede nye metoder til at isolere og analysere fossilt DNA.

Og i 2010 gjorde de det umulige: De præsenterede som de første neandertalernes fulde genom.

Samme år gjorde de en stor opdagelse: Ud fra DNA fra en lillefingerknogle, fundet i en hule i det sydlige Sibirien, identificerede de et hidtil ukendt medlem af menneskeslægten: Denisova.

Mellemrubrik

Og i 2010 gjorde de det umulige: De præsenterede som de første neandertalernes fulde genom.

Samme år gjorde de en stor opdagelse: Ud fra DNA fra en lillefingerknogle, fundet i en hule i det sydlige Sibirien, identificerede de et hidtil ukendt medlem af menneskeslægten: Denisova.

Det var første gang, at DNA alene blev anvendt til at identificere en hominin.

Siden har professoren gjort flere store opdagelser: Blandt andet opdagede han, at vores fjerne forfædre fik børn med både neandertalere og denisovaer. Og at den genetiske arv har betydning for moderne mennesker. Blandt andet at gener fra neandertalere påvirker vores immunforsvars reaktioner på forskellige slags infektioner.

Nutidens europæere og asiatere fra Centralasien har omkring 2% neandertal-DNA, mens denisova har sat sit aftryk andre steder på kloden. Helt op til 5% findes blandt aboriginere i Australien og hos en del af befolkningen på Philippinerne.

Da Svante Pääbo i et tv-show blev spurgt, om han var overrasket over, at Homo sapiens havde sex med andre medlemmer af menneskeslægten, svarede han:

»Jeg er ikke overrasket over, at vi har haft sex med dem – jeg mener, vi mennesker har sex med næsten alt, hvad vi møder på vores vej«.

Men han blev overrasket af noget andet:

»Det overraskende var, at de fik børn sammen. Og at de børn blev integreret i moderne menneskers samfund«.

Senest har Svante Pääbo og hans team som de første identificeret en hel neandertalfamilie i en hule i Sibirien. Ud fra knogler og tænder fra elleve individer, fandt de en far og hans teenagedatter og flere andre slægtninge. Fundet tyder på, at neandertalerne levede i et slags familiekollektiv.

Nobelprisen fik professoren for sine store opdagelser og for med nye metoder til håndtering af arkaisk DNA at være med til at grundlægge et helt nyt felt: palæogenetikken.

Komitéen bag prisen lægger også vægt på, at Svante Pääbo har banet vejen for en »en ny forståelse af vores evolutionære historie«. Før neandertalernes nære slægtskab med Homo sapiens blev afsløret, var chimpansen det nærmeste referencepunkt for at forstå det moderne menneskes evolution.

Øvede sig i hemmelighed på en mumie

For Svante Pääbo begyndte interessen for DNA, da han i 1981 efter fire års medicinstudium blev del af en forskningsgruppe på Uppsala Universitet under Per Peterson, som var en af de første i Sverige, som arbejdede med molekylærbiologi. Det var nyt og hot dengang.

Han forskede i, hvordan immunsystemet reagerer på virus. Svante Pääbo fik den ide, at metoderne kunne anvendes på forhistoriens mennesker. Uden for arbejdstid – og uden at nogen vidste det – skaffede han prøver fra en egyptisk mumie. Svante Pääbo gjorde den vigtige opdagelse, at det faktisk var muligt at trække DNA ud af det meget gamle organiske materiale. Men også, at det oldgamle DNA var i meget ringe stand. Det førte til, at han gik i gang med at udvikle nye metoder til at håndtere det fossile DNA.

Efter post doc-ophold i Schweiz og USA og en stilling som professor i München landede han i Leipzig, hvor han grundlagde Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie.

»Vi er besatte af neandertalere«, sagde han om sin forskningsgruppe i det foredrag, han holdt i Stockholm i anledning af prisoverrækkelsen. Og han forklarede også hvorfor:

»Fordi de er vores tætteste slægtning. Og de var her for nylig – indtil for 40.000 år siden. Ved at sammenligne os med dem, kan vi se, hvorfor vi er unikke«.

For en palæogenetiker er 40.000 år »for nylig«, fordi perspektivet strækker sig endnu længere tilbage i tiden, til længe før de første homininer forlod Afrika.

Neandertalerne hører til en gren af menneskets udviklingstræ, som kom til efter migrationen fra Afrika. De levede i Europa og Centralasien i omkring 400.000 år, inden de forsvandt for omkring 40.000 år siden – uvist hvorfor.

Mange teorier har cirkuleret om deres forsvinden. En del forskere hælder til, at flere faktorer bl.a. i kombination med klimaændringer gjorde udslaget. Én teori lyder, at Homo sapiens bekrigede og udryddede dem. Den seneste teori lyder nærmest stik modsat: De blev elsket til udryddelse. Det vil sige, at de fik børn med Homo sapiens, som var langt mere talrige. Og dermed forsvandt de efterhånden, og efterlod altså kun en smule DNA hos de eneste overlevende af menneskeslægten: Homo sapiens.

Neandertalgener var afgørende under COVID-19

Svante Pääbos opdagelser og metoder har sat gang i en bølge af studier i, hvordan vores evolutionære udvikling har påvirket det moderne menneske.

Og der har været mange bud på, hvad især neandertalernes gener har betydet lige fra større chance for fregner og rødt hår til større risiko for narkolepsi, depression og diabetes.

Men i 2020 såede en international forskergruppe tvivl om, at indflydelsen skulle være så stor. Bioinformatiker Laurits Skov, som dengang var på Aarhus Universitet, men i dag er med i Svante Pääbos gruppe, var leder af studiet, hvor forskerne sammenholdt DNA fra neandertalere og denisovaer med 271 træk hos 27.000 af nutidens islændinge.

De fandt kun få træk, som er påvirket af fortidsmenneskenes DNA: blandt andet en lidt mindre risiko for prostatacancer, lavere højde hos både mænd og kvinder og risiko for blodpropper.

Konklusionen var, at i forhold til komplekse træk som for eksempel højde og depression, hvor mange gener spiller ind, har det arkaiske DNA ikke den store betydning.

Andre forskere pegede dog på, at genpåvirkningen kan være anderledes hos andre befolkningsgrupper end hos islændinge.

Og der er påvist sammenhænge, som ikke blev undersøgt i studiet.

Blandt andet har en international forskergruppe med professor Rasmus Nielsen fra Statens Naturhistoriske Museum, København Universitet, og UC Berkeley opdaget, at et gen fra denisova findes hos nutidens tibetanere. Og netop det gen, er forbundet med en fordel for overlevelse i stor højde.

Svante Pääbo selv har sammen med adjunkt ved Karolinska Institutet Hugo Zeberg vist, at arven fra neandertalerne var med til at afgøre skæbnen for mange af de smittede under COVID-19-pandemien. Hugo Zeberg arbejdede under pandemien som akutlæge i Huddinge og begyndte her at interessere sig for de genetiske risikofaktorer.

Og det viste sig, at genvarianterne fra vores nærmeste slægtning udgjorde en markant risiko i forhold til at udvikle alvorlig sygdom som følge af infektionen.

Forskerne skønner, at over tre år døde en mio. coronasmittede først og fremmest på grund arven fra neandertalerne.

Hugo Zeberg og Svante Pääbo fandt også i studiet, som er offentliggjort i Nature, at halvdelen af alle mennesker i det sydlige Asien bærer mindst en kopi af den risikobærende haplotype – altså den gruppe af genvarianter, som nedarves fra en enkelt af forældrene.

I Europa er det kun 16%, og den højeste procent, nemlig 63, findes i Bangladesh.

Forskerne skriver i artiklen, at det passer med at englændere med familierødder i Bangladesh havde dobbelt så høj risiko for at dø af COVID-19 som andre englændere.

I et andet studie fandt den samme forskergruppe imidlertid en genvariant fra neandertalerne, som beskytter mod alvorlig sygdom ved COVID-19. Og i øvrigt også ved andre sygdomme som hepatitis C og Vestnilfeber.

Hugo Zeberg har også været med til at vise, at arven fra neandertalerne kan give andre fordele. Det gælder en genvariant, som påvirker receptorer i livmoderen for kønshormonet progesteron. Når receptorerne fungerer godt, forberedes livmoderen til at modtage et befrugtet æg.

Og det ser ud til, at neandertalernes genvarianter får receptorerne til at fungere optimalt, så chancen for graviditet er større og risikoen for abort mindre hos kvinder med neandertal-DNA.

Eksemplerne med COVID-19 og studiet om reproduktion nævnte Svante Pääbo i sit foredrag i Stockholm sammen med to andre nyere studier, som han også er medforfatter til. De to handler om henholdsvis sammenhæng mellem smertetærskler og nedbrydning af lægemidler.

Lavere smertetærskel

I det ene studie, hvor resultater af en gentest blev sammenholdt med en spørgeundersøgelse, viste det sig, at mennesker med et bestemt neandertalgen havde lavere smertetærskel end dem uden.  

Det handler om den kemiske sammensætning af et signalstof, som får cellerne til at varsle om smerte. Den er anderledes hos mennesker med neandertalgenet.

Forskerne tog højde for, at smertetærsklen falder med alderen. Og de nåede frem til, at mennesker med neandertalgenet har en lavere smertetærskel, svarende til at de skulle være otte år ældre.

Det andet studie, som er fra 2022, viser, at to af de vigtigste genvarianter, som koder for de enzymer, der omsætter lægemidler og bestemmer, hvor effektive de er, stammer fra neandertalerne. Og de bæres af 20% af europæerne.

Enzymerne omsætter flere almindelige lægemidler som det blodfortyndende warfarin, der anvendes til forebyggelse af blodpropper, medicin mod epilepsi, kolesterolsænkende statiner og almindelige smertestillende midler som ibuprofen.

Neandertalvarianter af enzymerne er generelt mindre effektive til at omsætte stofferne.

Det betyder, at de bliver længere tid i kroppen. For eksempel kan ibuprofen være ni timer om at forsvinde fra kroppen hos bærere af generne mod to timer, som er normalt hos andre.

En vej til bedre sygdomsforståelse

Selv om nobelpristagerens forskning ikke umiddelbart kan omsættes til klinikken, er arven fra neandertalerne og andre forhistoriske slægtninge interessant ud fra et lægevidenskabeligt perspektiv, mener klinisk professor og overlæge Børge Nordestgaard fra Herlev og Gentofte Hospital.

»Det er jo ofte sådan med Nobelprisen, at det er forskning, som øger vores generelle forståelse og dermed på lang sigt kan betyde udvikling af noget, der kan komme patienterne til gode«, siger han.

»Hvis det her kan få flere til at tænke på evolutionsaspektet af det humane genom, vil det være godt, for det kan bidrage til en bedre sygdomsforståelse«.

Selv har Børge Nordestgaard også evolutionen med i sin forskning i kolesterol og i arbejdet med at udvikle ny medicin, som kan forebygge blodpropper i hjerte og hjerne.

»Jeg har spekuleret over, hvorfor de forskellige biologiske mekanismer er opstået netop med et evolutionsperspektiv. For eksempel kan der være biologiske mekanismer, som i ungdommen beskytter os mod blødning, og når vi så takket være moderne medicin bliver ældre og ældre, så kan de selv samme mekanismer forårsage sygdom i form af blodpropper. Så det kan godt være, at proteinerne er udviklet til at virke beskyttende, men de ender med at være sygdomsfremkaldende. At forstå hvordan og hvorfor de mekanismer er blevet til, kan være vigtigt for at udvikle nye behandlinger«.

Børge Nordestgaard forsker i forskellige former for kolesterol og prøver at finde ud af, hvorfor vi har dem.

»Vi ser for eksempel HDL-kolesterol hos meget primitive dyr, men højere oppe i dyrerækken ser vi også nogle andre former for kolesterol, og det er dem, som giver åreforkalkning hos mennesker. Hvis man bedre forstår evolutionsmæssigt, hvordan de proteiner er kommet til, så de i dag giver sygdom, så kan man måske bedre forstå, hvordan man skal udvikle medicin imod dem«.

Selv om Svante Pääbo er »besat« af neandertalere, er hans hovedinteresse det moderne menneske. Alt det, som gør os unikke i forhold til vores uddøde slægtninge. Og vejen til at identificere det unikke går gennem de snørklede veje i vores DNA.

Om evnen til at vinde en Nobelpris også er unik og står skrevet i DNA-strengene er uvist, men det er en besnærende tanke. I hvert tilfælde når man tager i betragtning, at Svante Pääbos far, Sune Bergström, også fik Nobelprisen i medicin. Det var i 1982.