I Ugeskrift for Læger [1] var der en omtale af et amerikansk lodtrækningsforsøg [2], hvor man havde randomiseret kognitivt svækkede plejehjemsbeboere på omkring 85 år til enten en dosis af 5 mg zoledronsyre i.v. eller placebo. Man fandt, at knogletætheden blev øget med ca. 4% målt ved bone mass density (BMD) efter to år.
Svar
Overlæge Pernille Hermann, Endokrinologisk Afdeling, Odense Universitetshospital. E-mail: Pernille.Hermann@rsyd.dk
Overlæge Jens-Ulrik Rosholm, Geriatrisk Afdeling, Afdeling G Odense Universitetshospital
Interessekonflikter: Pernille Hermann: Medlem af advisory boards for Eli Lilly, MSD og Amgen. Har modtaget foredragshonorar fra Eli Lilly, Amgen, Genzyme og AstraZeneca
Jens-Ulrik Rosholm: ingen
Tak til for interessen for indlægget og for lejligheden til at uddybe min kommentar.
I den refererede artikel undersøges effekten af zoledronsyre (Zol) på BMD hos en gruppe kvinder, som opfylder de amerikanske og med få undtagelser også de danske indikationer for denne behandling, men som derudover er over 65 år og plejehjemsbeboere.
Baggrunden for artiklen er en tvivl om, hvorvidt ældre og skrøbelige individer vil profitere af behandlingen på lige fod med de patienter, der indgik i registreringsstudierne [1, 2].
I studiet har Zol faktisk effekt på det valgte primære endepunkt (BMD), og uanset at dette er et surrogatmål, kan man ikke med udgangspunkt i artiklen rejse yderligere tvivl om den frakturforebyggende effekt i den valgte målgruppe eller tilråde, at vi fremover undtager målgruppen fra vores behandlingsvejledninger. Derfor er den eneste mulige konklusion af artiklen i forhold til dansk praksis, at denne kan fastholdes indtil videre. Det var, hvad det tildelte antal tegn tillod. Derudover er jeg ganske enig med Krogsbøll & Lundh, når de gør opmærksom på, at dette ikke nødvendigvis kan oversættes til frakturforebyggelse også hos den undersøgte subgruppe.
Forebyggende behandling til plejehjemsbeboere med kort forventet levetid er i sig selv omdiskuteret, specielt hvis der kan forventes lang tid til effekt [3]. Men derudover er der specifikke knoglerelaterede forhold, f.eks irreversible strukturelle skader, lav knogle-turnover eller påvirket nyrefunktion, som kan betyde, at der i subgruppen ikke er samme relation mellem BMD ændring og frakturforebyggelse som hos flertallet af patienter. Vi er dog ikke på ganske bar bund. I et af registreringsstudierne for Zol var målgruppen netop hoftefrakturpatienter [1] og 17,8% kunne defineres som »kognitivt impaired«. Ved en senere subgruppeanalyse fandt man samme frakturforebyggende effekt i denne gruppe som i den samlede gruppe [4].
Subgruppeanalyser skal naturligvis fortolkes med varsomhed, men spørgsmålet er blot om en stor RCT med en pragmatisk (for ikke at sige vagt) defineret målgruppe er en »cost-effektiv« måde at skabe den ønskede indsigt på. Problemet om forventet restlevetid og de etiske aspekter løses ikke af en RCT, og vi opnår ikke yderligere indsigt i biologien uden en præcis hypotese og deltagere, der udvælges og karakteriseres omhyggeligt i overenstemmelse med den opstillede hypotese. Uden biologisk indsigt vil man ikke kunne ekstrapolere resultaterne til andre subgrupper og subsubgrupper.
Selvom det kunne være ønskeligt med randomiserede frakturstudier på en række subgrupper for hvert enkelt osteoporosemiddel, doseringsmåde etc., er dette næppe nogen realistisk vej. Vi må i stedet hjælpes ad med at opdyrke det »intelligente design«, hvor vi hele tiden raffinerer designet af såvel interventions- som registerstudier og lader dem spille sammen, så vi opnår mest muligt valide resultater, der sætter os i stand til at ekstrapolere den opnåede viden, så den kommer alle patienter (også subsubsubgrupper) til gode.
Litteratur
1. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS et al, HORIZON Recurrent Fracture Trial. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:1799-809.
2. Black DM, Delmas PD, Eastell R et al, HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809-22.
3. Andersen JH, Hansen J, Rosholm JU. Teminalforløb på plejehjem. Ugeskr Læger 2015;177:V09140492.
4. Prieto-Alhambra D, Judge A, Arden NK et al. Fracture prevention in patients with cognitive impairment presenting with a hip fracture: secondary analysis of data from the HORIZON Recurrent Fracture Trial. Osteoporos Int 2014;251:77-83.
Svar
Overlæge Pernille Hermann, Endokrinologisk Afdeling, Odense Universitetshospital. E-mail: Pernille.Hermann@rsyd.dk
Overlæge Jens-Ulrik Rosholm, Geriatrisk Afdeling, Afdeling G Odense Universitetshospital
Interessekonflikter: Pernille Hermann: Medlem af advisory boards for Eli Lilly, MSD og Amgen. Har modtaget foredragshonorar fra Eli Lilly, Amgen, Genzyme og AstraZeneca
Jens-Ulrik Rosholm: ingen
Tak til for interessen for indlægget og for lejligheden til at uddybe min kommentar.
I den refererede artikel undersøges effekten af zoledronsyre (Zol) på BMD hos en gruppe kvinder, som opfylder de amerikanske og med få undtagelser også de danske indikationer for denne behandling, men som derudover er over 65 år og plejehjemsbeboere.
Baggrunden for artiklen er en tvivl om, hvorvidt ældre og skrøbelige individer vil profitere af behandlingen på lige fod med de patienter, der indgik i registreringsstudierne [1, 2].
I studiet har Zol faktisk effekt på det valgte primære endepunkt (BMD), og uanset at dette er et surrogatmål, kan man ikke med udgangspunkt i artiklen rejse yderligere tvivl om den frakturforebyggende effekt i den valgte målgruppe eller tilråde, at vi fremover undtager målgruppen fra vores behandlingsvejledninger. Derfor er den eneste mulige konklusion af artiklen i forhold til dansk praksis, at denne kan fastholdes indtil videre. Det var, hvad det tildelte antal tegn tillod. Derudover er jeg ganske enig med Krogsbøll & Lundh, når de gør opmærksom på, at dette ikke nødvendigvis kan oversættes til frakturforebyggelse også hos den undersøgte subgruppe.
Forebyggende behandling til plejehjemsbeboere med kort forventet levetid er i sig selv omdiskuteret, specielt hvis der kan forventes lang tid til effekt [3]. Men derudover er der specifikke knoglerelaterede forhold, f.eks irreversible strukturelle skader, lav knogle-turnover eller påvirket nyrefunktion, som kan betyde, at der i subgruppen ikke er samme relation mellem BMD ændring og frakturforebyggelse som hos flertallet af patienter. Vi er dog ikke på ganske bar bund. I et af registreringsstudierne for Zol var målgruppen netop hoftefrakturpatienter [1] og 17,8% kunne defineres som »kognitivt impaired«. Ved en senere subgruppeanalyse fandt man samme frakturforebyggende effekt i denne gruppe som i den samlede gruppe [4].
Subgruppeanalyser skal naturligvis fortolkes med varsomhed, men spørgsmålet er blot om en stor RCT med en pragmatisk (for ikke at sige vagt) defineret målgruppe er en »cost-effektiv« måde at skabe den ønskede indsigt på. Problemet om forventet restlevetid og de etiske aspekter løses ikke af en RCT, og vi opnår ikke yderligere indsigt i biologien uden en præcis hypotese og deltagere, der udvælges og karakteriseres omhyggeligt i overenstemmelse med den opstillede hypotese. Uden biologisk indsigt vil man ikke kunne ekstrapolere resultaterne til andre subgrupper og subsubgrupper.
Selvom det kunne være ønskeligt med randomiserede frakturstudier på en række subgrupper for hvert enkelt osteoporosemiddel, doseringsmåde etc., er dette næppe nogen realistisk vej. Vi må i stedet hjælpes ad med at opdyrke det »intelligente design«, hvor vi hele tiden raffinerer designet af såvel interventions- som registerstudier og lader dem spille sammen, så vi opnår mest muligt valide resultater, der sætter os i stand til at ekstrapolere den opnåede viden, så den kommer alle patienter (også subsubsubgrupper) til gode.
Litteratur
1. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS et al, HORIZON Recurrent Fracture Trial. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:1799-809.
2. Black DM, Delmas PD, Eastell R et al, HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809-22.
3. Andersen JH, Hansen J, Rosholm JU. Teminalforløb på plejehjem. Ugeskr Læger 2015;177:V09140492.
4. Prieto-Alhambra D, Judge A, Arden NK et al. Fracture prevention in patients with cognitive impairment presenting with a hip fracture: secondary analysis of data from the HORIZON Recurrent Fracture Trial. Osteoporos Int 2014;251:77-83.
I Ugeskriftets omtale citeres overlæge Pernille Hermann for, at »studiet understreger, at det er værdifuldt at give en enkelt infusion til f.eks. patienter, der for nylig har haft en hoftefraktur«.
Vi finder ikke denne konklusion underbygget af artiklen eller af resultaterne, da der ikke blev påvist en reduktion i antallet af frakturer eller dødsfald, hvilket forsøget i øvrigt heller ikke havde styrke til at undersøge. At surrogatmålet knogletæthed bedredes, er naturligvis ikke ensbetydende med, at behandlingen vil være gavnlig for patienterne. Dertil kræves større forsøg med direkte observation af færre frakturer og evt. dødsfald, samt af skadevirkningerne.
Forfatterne til det amerikanske forsøg tog selv grundige forbehold og skrev faktisk eksplicit flere steder, at man ikke kan regne med, at en bedring i knogletæthed vil medføre færre frakturer, med begrundelsen at deltagerne i dette forsøg var væsentlig ældre og mere skrøbelige end i tidligere forsøg.
De fremhævede vigtigheden af et større forsøg, blandt andet fordi bisfosfonatbehandling allerede anvendes i denne population i USA, uden data for klinisk effekt eller sikkerhed. Vi er fuldstændig enige i, at sådanne forsøg må foreligge, før behandlingen kan tages i brug i denne patientgruppe.
<h2>LITTERATUR</h2>
<ol type="d">
<li><p>Engangsdosis af zoledronsyre kan øge knogletætheden hos ældre. Ugeskr Læger 2015;177:1329. </p></li>
<li><p>Greenspan SL, Perera S, Ferchak MA et al. Efficacy and safety of single-dose zoledronic acid for osteoporosis in frail elderly women. JAMA Intern Med 2015;175:913-21.</p></li>
</ol>
<p class="para para_$ID/NormalParagraphStyle">Der er behov for større forsøg før ibrugtagning.</p>