Eiken et al [1] diskuterer fordele og ulemper ved postmenopausal hormonterapi baseret på WHI-studiet og deres egen analyse af DOPS-studiet [2]. Forfatterne har tilsyneladende mest tillid til deres egen analyse, der finder en markant reduktion af et sammensat effektmål for hjertesygdom. De nævner, at der i en akkumuleret analyse af WHI ikke fandtes en øget forekomst af hjertesygdom, men de undlader at nævne, at den initiale analyse viste en øget risiko for hjertesygdom i den gruppe, der fik kombinationsbehandling, sammenlignet med placebo [3].
> Svar: Hormonernes forunderlige verden
Tak til Jeppe Schroll og Andreas Lundh for deres interesse for vores artikel [1]. Det er vigtigt at fremhæve, at Women´s Health Inititiative (WHI)-studiet og de andre hovedsageligt randomiserede amerikanske studier benytter andre østrogener (equin) og gestagener end dem, der anvendes til behandling i Danmark (primært østradiol).
I WHI er antallet af kardiovaskulære events generelt meget lavt [2]. Vores artikel blev antaget i august 2013 og var indsendt før. På det tidspunkt var referencen Manson et al [3], der henvises til, ikke publiceret. Manson et al fandt for de 50-59-årige kvinder en hazard ratio (HR) på 1,27 (0,93-1,74) for kardiovaskulær sygdom i kombinationsgruppen (østrogen/gestagen), men for samme aldersgruppe, der fik ren østrogen, en HR for kardiovaskulær sygdom på 0,65 (0,44-0,96). WHI er en så stor undersøgelse, at den fuldstændigt har domineret vores holdning til østrogen- og gestagenbehandling, og med publikationer inkl. diverse subanalyser vil WHI også dominere fremover. Hvis WHI derfor kommer til en fejlslutning pga. populationens sammensætning eller anvendelsen af konjugeret østrogen fra hoppeurin og et muligt aterogent gestagen (medroxyprogesteron), vil det være overordentligt vanskeligt at ændre vores opfattelse af hormonel substitutionsterapi (HT).
Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS) er en langt mindre undersøgelse sammenlignet med WHI, men af stor interesse set med danske øjne, da DOPS-deltagerne netop anvender den type østrogen og gestagen, der benyttes af kvinder i Danmark, og som ikke anvendes i WHI-studiet. Selvfølgelig er der mulighed for bias, men i studiet var der høj adherence og meget omfattende followup på alle deltagerne.
Modsat det i indlægget nævnte foreligger der en protokol til DOPS (omend ikke så specifik som nu om dage); studiet er også registreret omend post hoc på clinical trials (der ikke fandtes, da studiet startede). Studiet er randomiseret, men et blindet studie vil være svært at udføre med HT, da kvinder på sekvensbehandling har månedlige menstruationer.
Som nævnt i lederen [4] publiceret sammen med vores artikel, er der window of opportunity for HT. Vi anbefaler bestemt ikke HT til primær forebyggelse, og påbegyndelse af HT er fortsat en individuel beslutning, hvor man naturligvis skal være opmærksom på alle forsigtighedsregler og kontraindikationer, der er til HT (www.lmk.dk).
Pia Eiken, Kardiologisk, Nefrologisk, Endokrinologisk Afdeling H, Nordsjællands Hospital, og Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet . E-mail: Pia.Eiken@regionh.dk
Peter Vestergaard, Klinisk Institut, Aalborg Universitet, og Endokrinologisk Afdeling, Klinik Medicin, Medicinerhuset, Aalborg
Jens-Erik Jensen, Endokrinologisk Afdeling, Hvidovre Hospital
Interessekonflikter:
Pia Eiken: advisory board: Amgen, Eli Lilly, MSD;foredragsholder/investigator: Amgen, GlaxoSmithKline, MSD, Novartis.
Peter Vestergaard: foredragsholder: Amgen og Eli Lilly.
Jens-Erik Beck Jensen: advisory Board: Amgen, Eli-Lilly, MSD; foredragsholder/investigator: Amgen, Eli Lilly, MSD, Novartis.
Litteratur
1. Eiken P. Vestergaard P, Jensen J-E. Fordele og ulemper ved postmenopausal hormonel substitutionsterapi. Ugeskr Læger 2014;176:V06130367.
2. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
3. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA 2013;310:1353-68.
4. Ulrich L. Fordele og ulemper ved hormonbehandling i menopausen. Ugeskr Læger 2014;176:V65257.
> Svar: Hormonernes forunderlige verden
Tak til Jeppe Schroll og Andreas Lundh for deres interesse for vores artikel [1]. Det er vigtigt at fremhæve, at Women´s Health Inititiative (WHI)-studiet og de andre hovedsageligt randomiserede amerikanske studier benytter andre østrogener (equin) og gestagener end dem, der anvendes til behandling i Danmark (primært østradiol).
I WHI er antallet af kardiovaskulære events generelt meget lavt [2]. Vores artikel blev antaget i august 2013 og var indsendt før. På det tidspunkt var referencen Manson et al [3], der henvises til, ikke publiceret. Manson et al fandt for de 50-59-årige kvinder en hazard ratio (HR) på 1,27 (0,93-1,74) for kardiovaskulær sygdom i kombinationsgruppen (østrogen/gestagen), men for samme aldersgruppe, der fik ren østrogen, en HR for kardiovaskulær sygdom på 0,65 (0,44-0,96). WHI er en så stor undersøgelse, at den fuldstændigt har domineret vores holdning til østrogen- og gestagenbehandling, og med publikationer inkl. diverse subanalyser vil WHI også dominere fremover. Hvis WHI derfor kommer til en fejlslutning pga. populationens sammensætning eller anvendelsen af konjugeret østrogen fra hoppeurin og et muligt aterogent gestagen (medroxyprogesteron), vil det være overordentligt vanskeligt at ændre vores opfattelse af hormonel substitutionsterapi (HT).
Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS) er en langt mindre undersøgelse sammenlignet med WHI, men af stor interesse set med danske øjne, da DOPS-deltagerne netop anvender den type østrogen og gestagen, der benyttes af kvinder i Danmark, og som ikke anvendes i WHI-studiet. Selvfølgelig er der mulighed for bias, men i studiet var der høj adherence og meget omfattende followup på alle deltagerne.
Modsat det i indlægget nævnte foreligger der en protokol til DOPS (omend ikke så specifik som nu om dage); studiet er også registreret omend post hoc på clinical trials (der ikke fandtes, da studiet startede). Studiet er randomiseret, men et blindet studie vil være svært at udføre med HT, da kvinder på sekvensbehandling har månedlige menstruationer.
Som nævnt i lederen [4] publiceret sammen med vores artikel, er der window of opportunity for HT. Vi anbefaler bestemt ikke HT til primær forebyggelse, og påbegyndelse af HT er fortsat en individuel beslutning, hvor man naturligvis skal være opmærksom på alle forsigtighedsregler og kontraindikationer, der er til HT (www.lmk.dk).
Pia Eiken, Kardiologisk, Nefrologisk, Endokrinologisk Afdeling H, Nordsjællands Hospital, og Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet . E-mail: Pia.Eiken@regionh.dk
Peter Vestergaard, Klinisk Institut, Aalborg Universitet, og Endokrinologisk Afdeling, Klinik Medicin, Medicinerhuset, Aalborg
Jens-Erik Jensen, Endokrinologisk Afdeling, Hvidovre Hospital
Interessekonflikter:
Pia Eiken: advisory board: Amgen, Eli Lilly, MSD;foredragsholder/investigator: Amgen, GlaxoSmithKline, MSD, Novartis.
Peter Vestergaard: foredragsholder: Amgen og Eli Lilly.
Jens-Erik Beck Jensen: advisory Board: Amgen, Eli-Lilly, MSD; foredragsholder/investigator: Amgen, Eli Lilly, MSD, Novartis.
Litteratur
1. Eiken P. Vestergaard P, Jensen J-E. Fordele og ulemper ved postmenopausal hormonel substitutionsterapi. Ugeskr Læger 2014;176:V06130367.
2. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
3. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA 2013;310:1353-68.
4. Ulrich L. Fordele og ulemper ved hormonbehandling i menopausen. Ugeskr Læger 2014;176:V65257.
Forfatterne hævder, at DOPS-studiets resultater støttes af en subgruppeanalyse af de hysterektomerede kvinder på 50-59 år i WHI-studiet, som viste en gavnlig effekt af østrogenbehandling. En nyere subgruppeanalyse af WHI var dog ikke statistisk signifikant [4], og det er også mere relevant at kigge på kvinder med en intakt uterus, som der trods alt er flest af. Her nævner forfatterne, at en guideline tolkede WHI-resultaterne som visende ”lignende tendenser, men ikke signifikante”. Det er i midlertidig ikke korrekt. De 50-59-årige havde en hazard ratio på 1,27 (0,93-1,74) for hjertesygdom, og p-værdien for trendtesten var på 0,99. Det kan man vel næppe kalde lignende tendenser [4]. En anden subgruppeanalyse inddelte kvinder efter ”tid efter menopausen” og fandt heller ikke en tendens. Dertil kommer, at stroke, venøse tromboser, galdeblæresygdom og urininkontinens fortsat var forhøjet hos yngre kvinder. For disse sygdomme vil risikoen altså ikke være mindre ved at behandle kvinderne tidligere.
Modsat hypotesen om, at 50-59-årige reagerer anderledes end ældre kvinder, er der faktisk dokumenterede forhold, som kan forklare forskelle mellem WHI- og DOPS-studierne, nemlig risiko for bias. Det er langt mere sandsynligt, at DOPS-studiets resultater skyldes bias, hvilket forfatterne overhovedet ikke diskuterer. Det er måske et godt eksempel på, at man kan have svært ved at forholde sig kritisk til sin egen forskning. DOPS-studiet var ikkeblindet, og forfatternes analyse var lavet uden en forudgående protokol [5]. Det sammensatte effektmål adskiller sig fra andre brugt af den samme forfattergruppe, og studiet er blevet kraftigt kritiseret. At anbefale postmenopausal hormon terapi som forebyggende behandling for hjertesygdom til kvinder baseret på et biasfyldt studie og modstridende subgruppeanalyser, virker i vores øjne yderst problematisk og er i modstrid med både evidensen og WHI-forfatternes egne konklusioner [4].
<h2>LITTERATUR</h2>
<ul>
<li><p>1. Eiken P. Vestergaard P, Jensen J-E. Fordele og ulemper ved postmenopausal hormon substitutionsterapi. Ugeskr Læger 2014;176:V06130367.</p></li>
<li><p>2. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345:e6409.</p></li>
<li><p>3. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.</p></li>
<li><p>4. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA 2013;310:1353-68. </p></li>
<li><p>5. Schroll J, Lundh A. Was the composite outcome specified in the original protocol? BMJ 2012;345:e8144.</p></li>
</ul>
<p class="para para_$ID/NormalParagraphStyle">Anbefaling af postmenopausal hormon terapi som forebyggende behandling for hjertesygdom til kvinder baseret på et biasfyldt studie og modstridende subgruppeanalyser, er problematisk, mener Andres Lundh og Jeppe Schroll. Læs også svaret her.</p>