Remdesivir var det første lægemiddel, der blev godkendt til brug specifikt mod SARS-CoV-2. Det blev »nødgodkendt« i maj 2020 på baggrund af et enkelt studie [1]. Sidenhen har flere studier fundet, at remdesivir har ingen eller beskeden effekt mod COVID-19. Til gengæld er det dyrt. Vi mener, at tiden er inde til at genoverveje brugen af dette lægemiddel.
Remdesivir blev udviklet af lægemiddelfirmaet Gilead Sciences i 2009 og markedsført til hepatitis C og respiratory syncytial virus og senere ebola, men uden at have klinisk effekt. I april 2020 viste de foreløbige data fra et COVID-19-studie (ACTT-1, n = 1.062), at patienter, der fik remdesivir, blev udskrevet hurtigere end patienter, der fik placebo [1]. Remdesivir blev straks godkendt til nødbrug af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) og bliver stadig brugt til rigtigt mange indlagte med COVID-19 i Danmark.
Der var allerede i 2020 bekymringer om, at det gik for hurtigt med at godkende remdesivir. I ACTT-1-studiet var død indeholdt i det oprindelige endepunkt, men dette blev ændret til symptomvarighed, inden studiet blev afblindet. Remdesivir reducerede symptomvarigheden, men ikke dødeligheden. Syv af medforfatterne havde tilknytning til Gilead Sciences, og en var ansat i firmaet. I »fredstid« var remdesivir nok ikke blevet indført som standardbehandling baseret på et enkelt studie med et blødt endepunkt. Men på grund af den usikre situation i pandemiens tidlige stadie kunne vi acceptere det sparsomme evidensgrundlag. Vi er sidenhen blevet klogere.
Maj 2020: et randomiseret, placebokontrolleret studie [2] (n = 237) viste ingen effekt på symptomer eller tid til klinisk bedring. Bemærkelsesværdigt var der heller ingen effekt på virusload.
August 2020: Et Gilead Sciences-sponsoreret studie (n = 584) [3], hvor der blev givet placebo eller remdesivir i fem eller ti dage. Gruppen, der fik medicin i fem dage, fik hurtigere klinisk bedring, men der var ingen effekt på tidagesgruppen. Der var således ikke det forventede dosisrespons. Uanset behandlingsvarighed reducerede remdesivir ikke mortalitet, men gav mere hovedpine, kvalme og hypokaliæmi.
December 2020: The SOLIDARITY-trial [4] (2.743 remdesivir, 2.708 kontrol) viste ingen effekt på mortalitet, indlæggelsesvarighed eller intubation. Studiet udmærkede sig ved at være WHO-initieret og uafhængigt af lægemiddelindustrien.
September 2021: DisCoVeRy-trial (knap 900 patienter randomiseret til remdesivir): ingen bedring på en syvtrinsskala (oddsratio = 0,98; 95% KI: 0,77–1,25) [5].
Oktober 2021: Et studie, som i skrivende stund er publiceret som abstract (PINETREE, n = 584), viste at remdesivir forebyggede indlæggelse hos patienter med risikofaktorer. Studiet var støttet af Gilead Sciences og omhandlede ambulante patienter, som fik stoffet kort efter positiv test.
Remdesivir har desværre skuffet i de fleste undersøgelser. De få positive data kommer fra uvaccinerede patienter, og der er ikke vist effekt på hårde endepunkter. WHO fraråder brugen af remdesivir, men i Danmark fortsætter vi med at bruge enorme summer på det. Vi frygter, at remdesivir blev nødindført som et lys i mørket i starten af pandemien, men at genovervejelsen er udeblevet. Det administreres til indlagte patienter med og uden iltkrav og uafhængig af vaccinationsstatus og på andre kriterier end dem, som er undersøgt i studierne. COVID-19 er en sygdom i forandring, men den er nok kommet for at blive. Vi har behov for viden. Vi mener, at tiden rettere er til at undersøge, hvilken plads remdesivir har i behandlingen af COVID-19, end til at fortsætte med remdesivir som standardbehandling.
Gitte Kronborg, på vegne af COVID-19-guidelinegruppen i Dansk Selskab for Infektionsmedicin. E-mail: Gitte.Kronborg@regionh.dk. Guidelinegruppen: Michael Dalager-Pedersen, Marie Helleberg, Isik Somuncu Johansen, Merete Storgaard, Lothar Wiese, Gitte Kronborg. Formand for Dansk Selskab for Infektionsmedicin; Ole Kirk. Interessekonflikter: Marie Helleberg har deltaget i advisory boards for; AstraZeneca, GSK, Gilead, MSD, Roche og Sobi, har modtaget undervisningshonorar fra MSD, Gilead og GSK. Ole Kirk har inden for de sidste 36 måneder deltaget i advisory board for Gilead, Merck og ViiV, intet af dette har været relateret til COVID-19.
…..
Dansk Selskab for Infektionsmedicin har anbefalet brugen af remdesivir i behandlingen af patienter med COVID-19 siden maj måned 2020 på baggrund af ACTT-1-studiet. I dette studie blev 1.063 patienter randomiseret til remdesivir eller placebo, og remdesivirgruppen havde kortere tid til bedring. Mortaliteten dag 14 var 6,7% vs. 11,9% blandt patienter behandlet med remdesivir vs. placebo (MRR = 0,70; 95% KI: 0,47-1,04) [1].
Retningslinjerne bliver revideret jævnligt, og i skrivende stund er det den 19. version, der er i brug. Ud over de studier, som Grand & Diederichsen nævner, har en canadisk gruppe netop publiceret et open label-studie af remdesivir, hvor 1.282 hospitaliserede COVID-19-patienter blev randomiseret til enten ti dages remdesivir eller placebo [2]. Patienterne indgik også i WHO’s solidarity trial. De fleste inkluderede patienter modtog desuden dexamethason som en del af deres COVID-19-behandling, hvilket også har været anbefalet i Danmark siden juni 2020. Remdesivirgruppen havde signifikant mindre brug for respiratorbehandling, og hospitalsdødeligheden var 18,7% i remdesivirgruppen mod 22,6% i standard of care. Af danske studier vil vi fremhæve de kliniske data fra Benfield et al [3], hvor overlevelsen blandt COVID-19-patienter indlagt på hospital i perioden februar-maj 2020 blev sammenlignet med en gruppe indlagt i juni-december 2020. Behandlingerne var generelt remdesivir + dexamethason + optimeret iltbehandling i den sene gruppe over for »almindelig understøttende behandling« i den tidlige gruppe. Tredivedagesdødeligheden + behovet for respiratorbehandling var signifikant lavere i den sene gruppe.
Remdesivir har størst effekt, når det gives tidligt i sygdomsforløbet, hvilket er underbygget yderligere af Gottlieb et al (PINETREE), hvor 562 ikkehospitaliserede SARS-CoV-2-positive patienter med symptomdebut inden for syv dage og minimum en risikofaktor for udvikling af alvorlig COVID-19 blev randomiseret til tre dages remdesivirbehandling vs. placebo. To af de 279 i remdesivirgruppen (0,7%) havde brug for efterfølgende hospitalskontakt sammenlignet med 15/283 (5,3%) i placebogruppen [4].
Remdesivir er ikke et vidundermiddel, der for enhver pris skal holdes fast i. Dog viser de publicerede studier, der er udført i et setting, der minder om det danske hospitalsvæsen og med dansk deltagelse, en klinisk gavnlig effekt af remdesivir, herunder også på behovet for respiratorbehandling og muligvis reduktion af dødelighed. Det er i skrivende stund det eneste antivirale middel, der i publicerede fagfællebedømte studier har vist klinisk effekt på forløbet af COVID-19. Der er andre behandlinger på vej, som forhåbentlig vil vise en bedre effekt i klinisk brug, og randomiserede studier med direkte sammenligning af flere antivirale medikamenters effekt på kliniske outcomes er højt på ønskelisten.
Referencer
1. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report. N Engl J Med. 2020;383:1813-1826.
2. Canadian Treatments for COVID-19 (CATCO). Remdesivir for the treatment of patients in hospital with COVID-19 in Canada: a randomized controlled trial. CMAJ. (online 19. jan 2022).
3. Benfield T, Bodilsen J, Brieghel C et al. Improved survival among hospitalized patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) treated with remdesivir and dexamethasone. A nationwide populatopn-based cohort study. Clin Infect Dis. 2021:73(11);2031-2036.
4. Gottlieb RL, Vaca CE, Paredes R et al. Early remdesivir to prevent progression to severe Covid-19 in outpatients. N Engl J Med. (online 22. dec 2021).
Gitte Kronborg, på vegne af COVID-19-guidelinegruppen i Dansk Selskab for Infektionsmedicin. E-mail: Gitte.Kronborg@regionh.dk. Guidelinegruppen: Michael Dalager-Pedersen, Marie Helleberg, Isik Somuncu Johansen, Merete Storgaard, Lothar Wiese, Gitte Kronborg. Formand for Dansk Selskab for Infektionsmedicin; Ole Kirk. Interessekonflikter: Marie Helleberg har deltaget i advisory boards for; AstraZeneca, GSK, Gilead, MSD, Roche og Sobi, har modtaget undervisningshonorar fra MSD, Gilead og GSK. Ole Kirk har inden for de sidste 36 måneder deltaget i advisory board for Gilead, Merck og ViiV, intet af dette har været relateret til COVID-19.
…..
Dansk Selskab for Infektionsmedicin har anbefalet brugen af remdesivir i behandlingen af patienter med COVID-19 siden maj måned 2020 på baggrund af ACTT-1-studiet. I dette studie blev 1.063 patienter randomiseret til remdesivir eller placebo, og remdesivirgruppen havde kortere tid til bedring. Mortaliteten dag 14 var 6,7% vs. 11,9% blandt patienter behandlet med remdesivir vs. placebo (MRR = 0,70; 95% KI: 0,47-1,04) [1].
Retningslinjerne bliver revideret jævnligt, og i skrivende stund er det den 19. version, der er i brug. Ud over de studier, som Grand & Diederichsen nævner, har en canadisk gruppe netop publiceret et open label-studie af remdesivir, hvor 1.282 hospitaliserede COVID-19-patienter blev randomiseret til enten ti dages remdesivir eller placebo [2]. Patienterne indgik også i WHO’s solidarity trial. De fleste inkluderede patienter modtog desuden dexamethason som en del af deres COVID-19-behandling, hvilket også har været anbefalet i Danmark siden juni 2020. Remdesivirgruppen havde signifikant mindre brug for respiratorbehandling, og hospitalsdødeligheden var 18,7% i remdesivirgruppen mod 22,6% i standard of care. Af danske studier vil vi fremhæve de kliniske data fra Benfield et al [3], hvor overlevelsen blandt COVID-19-patienter indlagt på hospital i perioden februar-maj 2020 blev sammenlignet med en gruppe indlagt i juni-december 2020. Behandlingerne var generelt remdesivir + dexamethason + optimeret iltbehandling i den sene gruppe over for »almindelig understøttende behandling« i den tidlige gruppe. Tredivedagesdødeligheden + behovet for respiratorbehandling var signifikant lavere i den sene gruppe.
Remdesivir har størst effekt, når det gives tidligt i sygdomsforløbet, hvilket er underbygget yderligere af Gottlieb et al (PINETREE), hvor 562 ikkehospitaliserede SARS-CoV-2-positive patienter med symptomdebut inden for syv dage og minimum en risikofaktor for udvikling af alvorlig COVID-19 blev randomiseret til tre dages remdesivirbehandling vs. placebo. To af de 279 i remdesivirgruppen (0,7%) havde brug for efterfølgende hospitalskontakt sammenlignet med 15/283 (5,3%) i placebogruppen [4].
Remdesivir er ikke et vidundermiddel, der for enhver pris skal holdes fast i. Dog viser de publicerede studier, der er udført i et setting, der minder om det danske hospitalsvæsen og med dansk deltagelse, en klinisk gavnlig effekt af remdesivir, herunder også på behovet for respiratorbehandling og muligvis reduktion af dødelighed. Det er i skrivende stund det eneste antivirale middel, der i publicerede fagfællebedømte studier har vist klinisk effekt på forløbet af COVID-19. Der er andre behandlinger på vej, som forhåbentlig vil vise en bedre effekt i klinisk brug, og randomiserede studier med direkte sammenligning af flere antivirale medikamenters effekt på kliniske outcomes er højt på ønskelisten.
Referencer
1. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report. N Engl J Med. 2020;383:1813-1826.
2. Canadian Treatments for COVID-19 (CATCO). Remdesivir for the treatment of patients in hospital with COVID-19 in Canada: a randomized controlled trial. CMAJ. (online 19. jan 2022).
3. Benfield T, Bodilsen J, Brieghel C et al. Improved survival among hospitalized patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) treated with remdesivir and dexamethasone. A nationwide populatopn-based cohort study. Clin Infect Dis. 2021:73(11);2031-2036.
4. Gottlieb RL, Vaca CE, Paredes R et al. Early remdesivir to prevent progression to severe Covid-19 in outpatients. N Engl J Med. (online 22. dec 2021).
Referencer
Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 - final report. N Engl J Med. 2020;383:1813-1826.
Wang Y, Zhang D, Du G et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395:1569-1578.
Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020 324:1048–1057.
WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R et al. Repurposed antiviral drugs for Covid-19 – interim WHO solidarity trial results. N Engl J Med. 2021 384:497-511.
Ader F, Bouscambert-Duchamp M, Hites M et al. Remdesivir plus standard of care versus standard of care alone for the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19 (DisCoVeRy): a phase 3, randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis. (online 14. sep 2021).
WHO fraråder brugen af remdesivir, men i Danmark fortsætter vi med at bruge enorme summer på det. Vi frygter, at remdesivir blev nødindført som et lys i mørket i starten af pandemien, men at genovervejelsen er udeblevet. COVID-19-guidelinegruppen i DSI svarer sidst i indlægget.