Fink og medarbejdere [1] har skrevet en statusartikel med kritik af nye retningslinjer fra NICE om myalgisk encefalomyelitis (ME/CFS). Artiklen nævner ikke lignende retningslinjer fra vores nabolande [2], hvilket undrer.
En mistanke om, at en epidemi i 1935 var forårsaget af mononukleose, anføres som afkræftet, da mononukleose skyldes Epstein-Barr-virus (EBV). Forfatterne glemmer her den litteratur, der finder tæt association mellem aktiveret herpesvirus og ME [3]. Diagnosen ME blev etableret ved en epidemi i 1955, men det påstås, at den inflammatoriske del blev afvist af to psykiatere, der ud fra gamle notater i 1970 konkluderede, at tilstanden skyldtes epidemisk hysteri , hvilket siden er tilbagevist.
Det postuleres, at ME/CFS hører under den »videnskabeligt funderede diagnose BDS«, men det fortælles ikke, at denne diagnose (BDS) er skabt af Fink og medarbejdere selv, og at den slet ikke bliver brugt i resten af verden uden for bestemte afdelinger i det danske sundhedsvæsen, og at validiteten af den påståede videnskabelighed har været udsat for kraftig kritik [4].
Forfatterne giver udtryk for grov mistænkeliggørelse af de fagpersoner, der har interesse i arbejdet med ME/CFS og med kliniske retningslinjer ved at omtale dem konspiratorisk som »ME-samfundet«. Fink et al beskylder »ME-samfundet« for alene at give udtryk for uvidenskabelige holdninger og er således formentlig ikke klar over, at forskning i ME/CFS aktuelt foregår på fem af de 20 højest rangerede universiteter i verden, og at behandling i USA f.eks. tilbydes på Harvard, Stanford, Mayo Clinic og på hospitalet tilknyttet National Institute of Health. Desuden anbefaler danske Center for Kliniske Retningslinjer såvel bruger- som klinikerinddragelse som i resten af verden.
Uden valide referencer anføres det, at post-exertional malaise (PEM) ikke bedre identificerer tilstanden end andre ME-symptomer, og at PEM er hyppig ved andre tilstande som f.eks. post-COVID-19. Forfatterne har overset, at post-COVID-19-patienter hyppigt diagnosticeres med ME/CFS, og at der er en fælles association til EBV.
Som forsvar for kognitiv terapi (CBT) angives: »Ved ME/CFS kunne en dysfunktionel antagelse være, at fysisk aktivitet er skadeligt«. Eksemplet undrer, da ME-patienter har patologisk laktatproduktion under dynamisk arbejde [5] og i modsætning til raske udviser reduceret maksimal iltoptagelse på andendagen af en todages arbejdstest. Som dokumentationen for effekt af CBT henvises til en Cochraneanalyse fra 2008, som gennemgik betydelig revision i 2019, og til PACE-studiet. PACE var et randomiseret, åbent studie med subjektive symptomer som endepunkter. Undervejs blev analyseplanen ændret, deltagerne informeret om, hvordan det gik i de andre grupper, og man benyttede ikke intention-to-treat-analyse. Analyse af de faktiske data viste, at forbedringsfrekvenser var svært overvurderede, og at kognitiv eller gradueret træningsterapi (GET) ikke var bedre end adaptiv træning (APT) eller medicinsk behandling.
NICE-guidelines advarer imod GET, hvilket statusartiklen kritiserer, men en norsk undersøgelse fra 2009 af 828 patienter med ME viste, at patienterne anførte gavn af APT (96%), hvile (97%) og komplet lyd- og lysmæssig isolation (96%). CBT var anvendeligt for 56%, mens 79% angav, at GET forværrende deres helbred. Denne undersøgelse kunne være refereret.
Indlægget fra Fink et al angives at være en statusartikel, men kan næppe betegnes som en sådan, da emnet ikke er dækket objektivt og fyldestgørende. Forfattergruppen har udeladt væsentlige kritiske referencer, fremfører antagelser, som er udokumenterede, bruger referencer, som ikke dækker de enkelte udsagn, eller fejlciterer.
Per Fink1, Mathias Skjernov2, Line Kirkeby Petersen3, Charlotte Forstrøm4 & Marianne Rosendal1
1) Funktionelle Lidelser, Aarhus Universitetshospital, 2) Center for Funktionelle Lidelser, Roskilde Sygehus, 3) Center for Funktionelle Lidelser, Vejle Sygehus, 4) Center for Funktionelle Lidelser, Aalborg Universitetshospital. E-mail: per.fink@aarhus.rm.dk.
Interessekonflikter: Se reference [1].
Tak til Mehlsen og la Cour (M&l) for deres kommentarer, som giver os mulighed for at uddybe nogle punkter.
Først en korrektion: Medforfattere er, sidsteforfatter undtaget, ikke ansat ved Funktionelle Lidelser i Aarhus, men er overlægekolleger fra de regionale centre for funktionelle lidelser, hvor patienter med ME/CFS behandles, hvilket også fremgår af forfatterlisten [1].
Selvom en kort statusartikel ikke giver mulighed for at belyse emnet udtømmende, mener vi ikke at have udeladt »væsentlige kritiske referencer«. Hovedparten af de referencer, som M&l henviser til, finder vi at være af lav videnskabelig kvalitet, hvorfor de ikke bør inkluderes i en statusartikel. Et eksempel er vedrørende royal free epidemic i 1955, hvor M&l mener, at to nyere studier finder dokumentation for, at ME/CFS skyldes en infektion. Den ene undersøgelse er et computersimuleringsforsøg, og den anden er en interviewundersøgelse af 27 ud af over 300 individer, der oplevede epidemien 58 år tidligere, og som blev fundet ved annoncering. Vi finder ikke, at disse undersøgelser kan tillægges videnskabelig vægt.
Statusartiklen har primært fokus på behandling, og idet der ved ME/CFS ikke er fundet biomarkører eller specifikke patofysiologiske forandringer, der kunne være angrebspunkt i behandlingen, er vi ikke gået nærmere ind i den biologiske forskning. Vi mener, at biologisk forskning i ME/CFS er vigtig og håber, at dette på sigt kan lede til udvikling af nye og bedre behandlinger, men der er vi ikke i dag. At behandle ud fra spekulative biologiske hypoteser vil vi på det kraftigste fraråde, især hvis dette hindrer patienter i at modtage en af de veldokumenterede behandlinger.
Mht. begrebet bodily distress syndrome (BDS) findes nu solid dansk og international evidens for, at ME/CFS hører under dette koncept. Diagnosen er inkluderet i den danske ICD-10 under navnet funktionel lidelse, som har erstattet BDS-betegnelsen. Diagnosen anbefales i europæisk sammenhæng, ligesom der har været arbejdet med diagnosen i WHO-regi [2, 3]. Diagnosen opfylder en lang række kriterier for validering af nye diagnoser [4]. Vi finder ikke, at en filosofisk artikel giver grundlag for at feje den omfattende empiriske forskning på området til side.
Vi arbejder med en høj grad af patientinvolvering i udvikling og forskning inden for funktionel lidelse, men det er en misforstået inddragelse, når holdninger og meninger hos en selekteret gruppe af patienter og eksperter erstatter videnskaben. M&l henviser til en spørgeskemaundersøgelse af effekten af forskellige behandlingsmetoder for ME/CFS. Undersøgelsen inkluderer 828 medlemmer fra to norske patientforeninger. Et sådant sample er stærkt biased. Når man vil undersøge effekten af en behandling eller forekomsten af bivirkninger, er det nødvendigt med en kontrolgruppe; typisk i et randomiseret kontrolleret design (RCT). Vi finder derfor ikke, at en sådan undersøgelse kan anvendes til at tilsidesætte velgennemførte RCT’er på området.
M&l anfører, at Cochraneanalysen fra 2008, der viste god effekt af kognitiv adfærdsterapi, »gennemgik betydelig revision i 2019« og nu ikke længere viser effekt. Dette er at føre læseren bag lyset, idet Cochrane-instituttet ikke har opdateret reviewet. M&l henviser til et usystematisk review, der har karakter af et debatindlæg.
Med henvisning til en re-analyse af PACE-studiet viderebringer M&l en række kritikpunkter af studiet, så de fremstår som fakta. Kritikpunkterne er tilbagevist af forfattergruppen, og den omtalte re-analyse må betegnes som grænsende til manipulation [5]. Som angivet i statusartiklen bygger dokumentationen af behandlingen ikke alene på PACE-studiet, men på flere velgennemførte studier.
Som anført i statusartiklen er det netop de manglende hensyn til repræsentativ sampling ved brugerinddragelse og manglende vægtning af stringente forskningsmetoder og deraf afledt evidens, der er det mest bekymrende og det største kritikpunkt af NICE 2021-guidelines for behandlingen af ME/CFS.
REFERENCER
1. Fink P, Skjernov M, Petersen LK et al. Fakta og myter om kronisk træthedssyndrom. Ugeskr Læger. 2022;184:V12210943.
2. Burton C, Fink P, Henningsen P et al. Functional somatic disorders: discussion paper for a new common classification for research and clinical use. BMC Med. 2020;18(1):34.
3. Goldberg DP, Reed GM, Robles R et al. Multiple somatic symptoms in primary care: A field study for ICD-11 PHC, WHO’s revised classification of mental disorders in primary care settings. J Psychosom Res. 2016;91:48-54.
4. Budtz-Lilly A, Schröder A, Rask MT et al. Bodily distress syndrome: a new diagnosis for functional disorders in primary care? BMC Fam Pract. 2015;16:180.
5. Sharpe M, Goldsmith K, Chalder T. The PACE trial of treatments for chronic fatigue syndrome: a response to WILSHIRE et al. BMC Psychol. 2019;7(1):15.
Per Fink1, Mathias Skjernov2, Line Kirkeby Petersen3, Charlotte Forstrøm4 & Marianne Rosendal1
1) Funktionelle Lidelser, Aarhus Universitetshospital, 2) Center for Funktionelle Lidelser, Roskilde Sygehus, 3) Center for Funktionelle Lidelser, Vejle Sygehus, 4) Center for Funktionelle Lidelser, Aalborg Universitetshospital. E-mail: per.fink@aarhus.rm.dk.
Interessekonflikter: Se reference [1].
Tak til Mehlsen og la Cour (M&l) for deres kommentarer, som giver os mulighed for at uddybe nogle punkter.
Først en korrektion: Medforfattere er, sidsteforfatter undtaget, ikke ansat ved Funktionelle Lidelser i Aarhus, men er overlægekolleger fra de regionale centre for funktionelle lidelser, hvor patienter med ME/CFS behandles, hvilket også fremgår af forfatterlisten [1].
Selvom en kort statusartikel ikke giver mulighed for at belyse emnet udtømmende, mener vi ikke at have udeladt »væsentlige kritiske referencer«. Hovedparten af de referencer, som M&l henviser til, finder vi at være af lav videnskabelig kvalitet, hvorfor de ikke bør inkluderes i en statusartikel. Et eksempel er vedrørende royal free epidemic i 1955, hvor M&l mener, at to nyere studier finder dokumentation for, at ME/CFS skyldes en infektion. Den ene undersøgelse er et computersimuleringsforsøg, og den anden er en interviewundersøgelse af 27 ud af over 300 individer, der oplevede epidemien 58 år tidligere, og som blev fundet ved annoncering. Vi finder ikke, at disse undersøgelser kan tillægges videnskabelig vægt.
Statusartiklen har primært fokus på behandling, og idet der ved ME/CFS ikke er fundet biomarkører eller specifikke patofysiologiske forandringer, der kunne være angrebspunkt i behandlingen, er vi ikke gået nærmere ind i den biologiske forskning. Vi mener, at biologisk forskning i ME/CFS er vigtig og håber, at dette på sigt kan lede til udvikling af nye og bedre behandlinger, men der er vi ikke i dag. At behandle ud fra spekulative biologiske hypoteser vil vi på det kraftigste fraråde, især hvis dette hindrer patienter i at modtage en af de veldokumenterede behandlinger.
Mht. begrebet bodily distress syndrome (BDS) findes nu solid dansk og international evidens for, at ME/CFS hører under dette koncept. Diagnosen er inkluderet i den danske ICD-10 under navnet funktionel lidelse, som har erstattet BDS-betegnelsen. Diagnosen anbefales i europæisk sammenhæng, ligesom der har været arbejdet med diagnosen i WHO-regi [2, 3]. Diagnosen opfylder en lang række kriterier for validering af nye diagnoser [4]. Vi finder ikke, at en filosofisk artikel giver grundlag for at feje den omfattende empiriske forskning på området til side.
Vi arbejder med en høj grad af patientinvolvering i udvikling og forskning inden for funktionel lidelse, men det er en misforstået inddragelse, når holdninger og meninger hos en selekteret gruppe af patienter og eksperter erstatter videnskaben. M&l henviser til en spørgeskemaundersøgelse af effekten af forskellige behandlingsmetoder for ME/CFS. Undersøgelsen inkluderer 828 medlemmer fra to norske patientforeninger. Et sådant sample er stærkt biased. Når man vil undersøge effekten af en behandling eller forekomsten af bivirkninger, er det nødvendigt med en kontrolgruppe; typisk i et randomiseret kontrolleret design (RCT). Vi finder derfor ikke, at en sådan undersøgelse kan anvendes til at tilsidesætte velgennemførte RCT’er på området.
M&l anfører, at Cochraneanalysen fra 2008, der viste god effekt af kognitiv adfærdsterapi, »gennemgik betydelig revision i 2019« og nu ikke længere viser effekt. Dette er at føre læseren bag lyset, idet Cochrane-instituttet ikke har opdateret reviewet. M&l henviser til et usystematisk review, der har karakter af et debatindlæg.
Med henvisning til en re-analyse af PACE-studiet viderebringer M&l en række kritikpunkter af studiet, så de fremstår som fakta. Kritikpunkterne er tilbagevist af forfattergruppen, og den omtalte re-analyse må betegnes som grænsende til manipulation [5]. Som angivet i statusartiklen bygger dokumentationen af behandlingen ikke alene på PACE-studiet, men på flere velgennemførte studier.
Som anført i statusartiklen er det netop de manglende hensyn til repræsentativ sampling ved brugerinddragelse og manglende vægtning af stringente forskningsmetoder og deraf afledt evidens, der er det mest bekymrende og det største kritikpunkt af NICE 2021-guidelines for behandlingen af ME/CFS.
REFERENCER
1. Fink P, Skjernov M, Petersen LK et al. Fakta og myter om kronisk træthedssyndrom. Ugeskr Læger. 2022;184:V12210943.
2. Burton C, Fink P, Henningsen P et al. Functional somatic disorders: discussion paper for a new common classification for research and clinical use. BMC Med. 2020;18(1):34.
3. Goldberg DP, Reed GM, Robles R et al. Multiple somatic symptoms in primary care: A field study for ICD-11 PHC, WHO’s revised classification of mental disorders in primary care settings. J Psychosom Res. 2016;91:48-54.
4. Budtz-Lilly A, Schröder A, Rask MT et al. Bodily distress syndrome: a new diagnosis for functional disorders in primary care? BMC Fam Pract. 2015;16:180.
5. Sharpe M, Goldsmith K, Chalder T. The PACE trial of treatments for chronic fatigue syndrome: a response to WILSHIRE et al. BMC Psychol. 2019;7(1):15.
Referencer
Fink P, Skjernov M, Petersen LK et al. Fakta og myter om kronisk træthedssyndrom. Ugeskr Læger. 2022 184:V12210943.
Statens Beredning för Medicinsk och Social Utvärdering. Myalgisk encefalomyelit och kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS). En systematisk översikt. Rapport 295/2018.
Ruiz-Pablos M, Paiva B, Montero-Mateo R et al. Epstein-Barr Virus and the Origin of Myalgic Encephalomyelitis or Chronic Fatigue Syndrome. Front Immunol. 2021;12:656797.
O’Leary D. Bodily distress syndrome: concerns about scientific credibility in research and implementation. J Biol Phys Chem. 2018;18:67-77.
Lien K, Johansen B, Veierød MB et al. Abnormal blood lactate accumulation during repeated exercise testing in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Physiol Rep. 2019;7(11):e14138.