I en statusartikel om Alzheimers sygdom skriver Peter Høgh, at det er påvist i flere Cochranereviews, at acetylkolinesterasehæmmere er effektive [1].
SVAR
Overlæge, ph.d. Peter Høgh, Neurologisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital
E-mail: phh@regionsjaelland.dk
Overlæge, ph.d. Peter Johannsen, Nationalt Videnscenter for Demens, Rigshospitalet
Interessekonflikter: Peter Høgh har ingen, Peter Johannsen har i 2016 undervist på international konference uden for Danmark arrangeret af Novartis, Basel.
Vi takker for Gøtzsches kommentarer, det ser dog ud til, at han har misforstået visse fakta vedrørende kliniske forsøg med kolinesterasehæmmere (AchE-I). Vedrørende ADAS-c-skalaen er det irrelevant at sammenligne delta med maks. antal mulige point, da patienten så er svært dement og uden indikation for behandling. Deltaværdien på de 2,7 point skal sammenlignes med udgangsværdien ved forsøgets start: 20-25 point. Der er således tale om en – i gennemsnit – lidt mere end 10% forbedring. Gøtzsche citerer det problematiske AD2000-studie. Trods kritisable forhold i design viste studiet faktisk en signifikant effekt. Styrkeberegningen krævede over 2.000 patienter for at vise en effekt, og der blev kun inkluderet 565. I designet var indlagt pause på to uger for hver sjette uge, hvilket klart mindsker muligheden for at vise effekt. Det var svært at rekruttere kvalificerede centre, så studiet blev primært gennemført i almen praksis med ringe erfaring med skalaer. At der ikke fandtes effekt ved treårsopfølgningen, når man initialt kun inkluderer en fjerdedel af det nødvendige antal og med det frafald af patienter, der var, er jo intet bevis for manglende effekt, og en sådan konklusion er uredelig. Det afgørende er, hvad man lægger i ”meningsfuld effekt”? Hvis det er helbredelse, så er det korrekt, at det kan nuværende præparater ikke, men præparaterne giver beviseligt (også i AD2000-studiet) en symptomlindring.
Sundhedsstyrelsen publicerede i 2013 en National Klinisk Retningslinje efter gennemgang af al tilgængelig litteratur på området: AGREE. Konklusionen vedrørende antidemenslægemidler er anført med angivelse af evidensniveauer (niveau A er højeste): ”6-A Det anbefales, at patienter med Alzheimers sygdom i let til moderat grad tilbydes behandling med en AchE-I”. I afsnittet omkring AchE-I er anført: ” Effekten af de tre AchE-I i op til 12 måneder er undersøgt i adskillige randomiserede placebokontrollerede studier og dokumenteret i fire Cochranerev. AchE-I kan have effekt på henholdsvis det kognitive funktionsniveau, den praktiske funktionsevne i hverdagen (ADL) og det globale funktionsniveau. Hos nogle patienter har lægemidlerne endvidere en mulig effekt på BPSD”.
Gøtzsche rider i sit indlæg på en gammel traver omkring forholdet mellem statistisk signifikans og klinisk relevans. Vurderingen af den kliniske relevans kræver generelt fagindsigt i det pågældende kliniske område. Vi har respekt for Gøtzsches viden samt høje etiske standarder, men med sine skråsikre og fagligt unuancerede udmeldinger omkring effekten af medicinsk behandling skaber han unødig utryghed og mistillid til en veletableret behandling, og i videnskabsetisk forstand risikerer han dermed at gøre langt mere skade end gavn.
SVAR
Overlæge, ph.d. Peter Høgh, Neurologisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital
E-mail: phh@regionsjaelland.dk
Overlæge, ph.d. Peter Johannsen, Nationalt Videnscenter for Demens, Rigshospitalet
Interessekonflikter: Peter Høgh har ingen, Peter Johannsen har i 2016 undervist på international konference uden for Danmark arrangeret af Novartis, Basel.
Vi takker for Gøtzsches kommentarer, det ser dog ud til, at han har misforstået visse fakta vedrørende kliniske forsøg med kolinesterasehæmmere (AchE-I). Vedrørende ADAS-c-skalaen er det irrelevant at sammenligne delta med maks. antal mulige point, da patienten så er svært dement og uden indikation for behandling. Deltaværdien på de 2,7 point skal sammenlignes med udgangsværdien ved forsøgets start: 20-25 point. Der er således tale om en – i gennemsnit – lidt mere end 10% forbedring. Gøtzsche citerer det problematiske AD2000-studie. Trods kritisable forhold i design viste studiet faktisk en signifikant effekt. Styrkeberegningen krævede over 2.000 patienter for at vise en effekt, og der blev kun inkluderet 565. I designet var indlagt pause på to uger for hver sjette uge, hvilket klart mindsker muligheden for at vise effekt. Det var svært at rekruttere kvalificerede centre, så studiet blev primært gennemført i almen praksis med ringe erfaring med skalaer. At der ikke fandtes effekt ved treårsopfølgningen, når man initialt kun inkluderer en fjerdedel af det nødvendige antal og med det frafald af patienter, der var, er jo intet bevis for manglende effekt, og en sådan konklusion er uredelig. Det afgørende er, hvad man lægger i ”meningsfuld effekt”? Hvis det er helbredelse, så er det korrekt, at det kan nuværende præparater ikke, men præparaterne giver beviseligt (også i AD2000-studiet) en symptomlindring.
Sundhedsstyrelsen publicerede i 2013 en National Klinisk Retningslinje efter gennemgang af al tilgængelig litteratur på området: AGREE. Konklusionen vedrørende antidemenslægemidler er anført med angivelse af evidensniveauer (niveau A er højeste): ”6-A Det anbefales, at patienter med Alzheimers sygdom i let til moderat grad tilbydes behandling med en AchE-I”. I afsnittet omkring AchE-I er anført: ” Effekten af de tre AchE-I i op til 12 måneder er undersøgt i adskillige randomiserede placebokontrollerede studier og dokumenteret i fire Cochranerev. AchE-I kan have effekt på henholdsvis det kognitive funktionsniveau, den praktiske funktionsevne i hverdagen (ADL) og det globale funktionsniveau. Hos nogle patienter har lægemidlerne endvidere en mulig effekt på BPSD”.
Gøtzsche rider i sit indlæg på en gammel traver omkring forholdet mellem statistisk signifikans og klinisk relevans. Vurderingen af den kliniske relevans kræver generelt fagindsigt i det pågældende kliniske område. Vi har respekt for Gøtzsches viden samt høje etiske standarder, men med sine skråsikre og fagligt unuancerede udmeldinger omkring effekten af medicinsk behandling skaber han unødig utryghed og mistillid til en veletableret behandling, og i videnskabsetisk forstand risikerer han dermed at gøre langt mere skade end gavn.
Disse Cochranereviews viser, at medicinen ikke har nogen klinisk relevant effekt. De minimale effekter, der er set i de placebokontrollerede forsøg, kan skyldes, at forsøgene ikke har været ordentligt blindet pga. medicinens mærkbare bivirkninger. Høgh citerer tre Cochranereviews af Birks og et af Olin & Schneider. Det rækker at diskutere to af dem [2, 3]. Effekten af donepezil, galantamin og rivastigmin på den kognitive funktion var kun 2,7 point [2] på en 70-punktsskala, og den var 3,3 for galantamin [3], hvilket er mindre end de fire point, som den amerikanske sundhedsstyrelse anser for at være den minimalt relevante kliniske ændring [4].
I et stort forsøg, som i modsætning til næsten alle andre forsøg ikke var firmasponsoreret, og som løb i lang tid, deltog 565 patienter med mild til moderat Alzheimers sygdom, som enten fik donepezil eller placebo [5]. Der var ingen meningsfuld effekt overhovedet. Resultaterne var de samme efter tre år for begge grupper med hensyn til institutionsanbringelse, progression af handikappet samt adfærdsmæssige og psykologiske symptomer.
Disse resultater stemmer meget dårligt overens med Høghs udtalelser, at præparaterne ”udviser effekt på kognition, ADL-funktioner og neuropsykiatriske symptomer, således at symptomer og funktionstab udsættes i minimum 6-12 måneder”, og at de skulle være ”særligt effektive hos patienter, der er i let-moderat sygdomsfase” [1].
Efter min opfattelse burde disse præparater slet ikke bruges. De virker ikke på demensen, og de har udtalte og generende bivirkninger. For donepezil er de mest almindelige: kvalme og opkastninger, diarré, søvnbesvær, muskelkramper, træthed og manglende appetit. Det er vel ikke lige det, ældre med demens har behov for at opleve?
<h2>LITTERATUR</h2>
<ol type="d">
<li><p> Høgh P. Alzheimers sygdom. Ugeskr Læger 2017;179:V09160686.</p></li>
<li><p> Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD005593.</p></li>
<li><p> Olin J, Schneider L. Galantamine for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2002;3:CD001747.</p></li>
<li><p> Molnar FJ, Man-Son-Hing M, Fergusson D. Systematic review of measures of clinical significance employed in randomized controlled trials of drugs for dementia. J Am Geriatr Soc 2009;57:536-46.</p></li>
<li><p> Courtney C, Farrell D, Gray R et al. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004;363:2105-15.</p></li>
</ol>
<p>Peter Gøtzsche kritiserer statusartikel om behandling af Alzheimers sygdom. Læs også svar fra forfatterne til statusartiklen. </p>