Hammer et al har publiceret en statusartikel om HPV-vaccination [1]. Lidt usædvanligt angives opbakning fra en række videnskabelige selskaber måske på linje med udtrykket »Når argumenterne bliver svage – hæves stemmen«. Artiklen er velskrevet og indeholder både godt og nyt. Problemet er, det gode ikke er nyt, det nye ikke er godt og der er en række udeladelser, som kunne have belyst emnet.
>Svar: HPV-vaccine og bivirkninger
Forfattergruppen takker Jesper Mehlsen for hans interesse for vores artikel: »Bivirkninger, som formodes at skyldes HPV-vaccination i Danmark«.
I sin replik undrer Mehlsen sig over, hvorfor vi ikke har valgt at inddrage MTV-rapporten fra 2007 [1]. Det skyldes dels, at der er kommet nyere og mere opdateret viden på området siden 2007, og dels at formålet med vores artikel ikke var at vurdere effekten af HPV-vaccination, eller om HPV-vaccination er omkostningseffektivt. Formålet med vores artikel var at beskrive og diskutere forekomsten af formodede bivirkninger til HPV-vaccination. Blandt publicerede materialer har vi valgt de studier, vi anså som de videnskabeligt vigtigste og af højeste kvalitet og dermed af størst interesse i den aktuelle debat.
Mehlsen udtrykker bekymring for, at vi kan have fejlfortolket resultater fra et britisk studie [2]. Vi er enige i, at formodede bivirkninger til HPV-vaccination formentlig er underrapporteret i det nævnte studie; en begrænsning forfatterne tager højde for i deres analyser. Ydermere viser forfatterne i en analyse, at incidensen af CFS ikke var højere i perioden efter HPV-vaccinen blev introduceret end i perioden før (IRR = 0,94; 95% konfidens-interval = 0,78-1,14). På den baggrund synes det rimeligt at konkludere, at HPV-vaccination ikke er associeret med en højere risiko for CFS. Vi er enige med Mehlsen i, at case report-serier er vigtige, da de kan være hypotesegenererende. Imidlertid har vi i den eksisterende litteratur ikke fundet bevis for en kausal sammenhæng mellem HPV-vaccination og POTS/CRPS.
Omkostningseffektiv
Mehlsen stiller i sin replik spørgsmålstegn ved de sundhedsøkonomiske gevinster ved HPV-vaccination. Han refererer til et studie fra 2003, hvor konklusionen faktisk er, at vaccinen er omkostningseffektiv. Herudover er der faktorer, der vejer tungt, nemlig de 75-100 danske kvinders liv, der forventes at blive reddet årligt. Dertil kommer mulige komplikationer til conisatio/hysterektomi samt omkostninger ved operation, kemoterapi, stråleterapi og senfølger efter behandling for cervixcancer. Dette er selvfølgelig baseret på antagelsen af, at HPV-vaccination vil medføre et fald i cervixcancerincidensen; en antagelse, der synes rimelig, da HPV-vaccinerede kvinder har en 70-80% [3] nedsat risiko for CIN 2-3, der jo er forstadiet til cervixcancer. Med hensyn til de fremtidige scenarier, Mehlsen beskriver, herunder ændret »økologisk niche« hvor andre onkogene vira erstatter HPV16/18, så er det teoretisk. Alemany et al har rapporteret, at der ikke er sket en ændring i HPV-genotypedistributionen i cervixcancer over en 70-årig periode [4].
Korrekt testning
Ud fra en videnskabelig tankegang er korrekt testning af en vaccine adjuvans +/- aktivt stof, da det er den immunologiske og kliniske effekt på HPV-inducerede sygdomme, man ønsker at teste og ikke adjuvansen. Aluminium er blevet anvendt som adjuvans i flere årtier og bruges især i vacciner, der indeholder protein. Havde man i de randomiserede studier anvendt saltvandsplacebo, ville det ikke være muligt at konkludere, at et antistofrespons udelukkende skyldtes indgift af viruslignende partikler. Vi er klar over, at det ikke er muligt at se en forskel mellem de to RCT-grupper, såfremt der skulle være opstået bivirkninger til aluminiuminjektionen, men registerstudier har vist, at der ikke er højere forekomst af f.eks. autoimmune sygdomme blandt HPV-vaccinerede end blandt ikkevaccinerede [5]. Og her bliver HPV-vaccinerede jo sammenlignet med kvinder, der ikke har fået hverken aluminiumsplacebo eller saltvandsplacebo.
Forfattergruppen er enige med Mehlsen i, at det vil være ønskværdigt med kontrollerede studier til at belyse forekomsten af rapporterede symptomer i vaccinationspopulationen sammenholdt med forekomsten hos ikkevaccinerede. Ikke mindst fordi debatten om vaccinebivirkninger har sat fokus på en gruppe unge piger, som er fysisk, mentalt og socialt hårdt ramt af en række symptomer, og disse piger har brug for udredning og behandling, så de kan komme videre med deres livsførelse.
Læge, ph.d. Anne Hammer, Kvindesygdomme og Fødsler, Aarhus Universitetshospital
E-mail: anne_hammer@hotmail.com
Overlæge, dr. med Lone Kjeld Petersen, Kvindesygdomme og Fødsler, Aarhus Universitetshospital
Fysioterapeut, ph.d. Nanna Rolving, Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg
Overlæge Martin Faber Boxill, Pædiatrisk afdeling, Regionshospitalet Viborg
Læge Karen Hansen Kallesøe, Funktionelle Lidelser, Aarhus Universitetshospital
Overlæge Sabine Becker, Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg
Overlæge ph.d. Ulrich Fredberg, Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg
Overlæge Vibeke Neergaard Sørensen, Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg
Overlæge, ph.d. Charlotte Ulrikka Rask, Funktionelle Lidelser, Aarhus Universitetshospital
Professor, overlæge, dr. med. ph.d. Per Klausen Fink, Funktionelle Lidelser, Aarhus Universitetshospital
Professor, overlæge, dr. med Jan Blaakær, Kvindesygdomme og Fødsler, Aarhus Universitetshospital
Interessekonflikter: AH har modtaget en forskningsbevilling fra Sanofi Pasteur MSD Danmark. Firmaet havde ingen indflydelse på studiedesign eller fortolkning af data. LKP har været principal investigator i HPV-vaccineforsøgene for Sanofi Pasteur MSD. LKP har også holdt foredrag for Sanofi Pasteur og siddet i advisory board. JB har holdt foredrag for Sanofi Pasteur MSD og siddet i advisory board. De øvrige forfatter har ingen interessekonflikter.
LITTERATUR
-
Reduktion af risikoen for livmoderhalskræft ved vaccination mod humant papillomvirus (HPV) - en medicinsk teknologivurdering. Sundhedsstyrelsen, Medicinsk Teknologivurdering 2007;9.
-
Donegan K, Beau-Lejdstrom R, King B et al. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013;31:4961-7.
-
Baldur-Felskov B, Dehlendorff C, Munk C et al. Early impact of human papillomavirus vaccination on cervical neoplasia – nationwide follow-up of young Danish women. J Natl Cancer Inst 2014;106:djt460.
-
Alemany L, de Sanjose S, Tous S et al. Time trends of human papillomavirus types in invasive cervical cancer, from 1940 to 2007. Int J Cancer 2014;135:88-95.
-
Arnheim-Dahlstrom L, Pasternak B, Svanstrom H et al. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ 2013;347:f5906.
>Svar: HPV-vaccine og bivirkninger
Forfattergruppen takker Jesper Mehlsen for hans interesse for vores artikel: »Bivirkninger, som formodes at skyldes HPV-vaccination i Danmark«.
I sin replik undrer Mehlsen sig over, hvorfor vi ikke har valgt at inddrage MTV-rapporten fra 2007 [1]. Det skyldes dels, at der er kommet nyere og mere opdateret viden på området siden 2007, og dels at formålet med vores artikel ikke var at vurdere effekten af HPV-vaccination, eller om HPV-vaccination er omkostningseffektivt. Formålet med vores artikel var at beskrive og diskutere forekomsten af formodede bivirkninger til HPV-vaccination. Blandt publicerede materialer har vi valgt de studier, vi anså som de videnskabeligt vigtigste og af højeste kvalitet og dermed af størst interesse i den aktuelle debat.
Mehlsen udtrykker bekymring for, at vi kan have fejlfortolket resultater fra et britisk studie [2]. Vi er enige i, at formodede bivirkninger til HPV-vaccination formentlig er underrapporteret i det nævnte studie; en begrænsning forfatterne tager højde for i deres analyser. Ydermere viser forfatterne i en analyse, at incidensen af CFS ikke var højere i perioden efter HPV-vaccinen blev introduceret end i perioden før (IRR = 0,94; 95% konfidens-interval = 0,78-1,14). På den baggrund synes det rimeligt at konkludere, at HPV-vaccination ikke er associeret med en højere risiko for CFS. Vi er enige med Mehlsen i, at case report-serier er vigtige, da de kan være hypotesegenererende. Imidlertid har vi i den eksisterende litteratur ikke fundet bevis for en kausal sammenhæng mellem HPV-vaccination og POTS/CRPS.
Omkostningseffektiv
Mehlsen stiller i sin replik spørgsmålstegn ved de sundhedsøkonomiske gevinster ved HPV-vaccination. Han refererer til et studie fra 2003, hvor konklusionen faktisk er, at vaccinen er omkostningseffektiv. Herudover er der faktorer, der vejer tungt, nemlig de 75-100 danske kvinders liv, der forventes at blive reddet årligt. Dertil kommer mulige komplikationer til conisatio/hysterektomi samt omkostninger ved operation, kemoterapi, stråleterapi og senfølger efter behandling for cervixcancer. Dette er selvfølgelig baseret på antagelsen af, at HPV-vaccination vil medføre et fald i cervixcancerincidensen; en antagelse, der synes rimelig, da HPV-vaccinerede kvinder har en 70-80% [3] nedsat risiko for CIN 2-3, der jo er forstadiet til cervixcancer. Med hensyn til de fremtidige scenarier, Mehlsen beskriver, herunder ændret »økologisk niche« hvor andre onkogene vira erstatter HPV16/18, så er det teoretisk. Alemany et al har rapporteret, at der ikke er sket en ændring i HPV-genotypedistributionen i cervixcancer over en 70-årig periode [4].
Korrekt testning
Ud fra en videnskabelig tankegang er korrekt testning af en vaccine adjuvans +/- aktivt stof, da det er den immunologiske og kliniske effekt på HPV-inducerede sygdomme, man ønsker at teste og ikke adjuvansen. Aluminium er blevet anvendt som adjuvans i flere årtier og bruges især i vacciner, der indeholder protein. Havde man i de randomiserede studier anvendt saltvandsplacebo, ville det ikke være muligt at konkludere, at et antistofrespons udelukkende skyldtes indgift af viruslignende partikler. Vi er klar over, at det ikke er muligt at se en forskel mellem de to RCT-grupper, såfremt der skulle være opstået bivirkninger til aluminiuminjektionen, men registerstudier har vist, at der ikke er højere forekomst af f.eks. autoimmune sygdomme blandt HPV-vaccinerede end blandt ikkevaccinerede [5]. Og her bliver HPV-vaccinerede jo sammenlignet med kvinder, der ikke har fået hverken aluminiumsplacebo eller saltvandsplacebo.
Forfattergruppen er enige med Mehlsen i, at det vil være ønskværdigt med kontrollerede studier til at belyse forekomsten af rapporterede symptomer i vaccinationspopulationen sammenholdt med forekomsten hos ikkevaccinerede. Ikke mindst fordi debatten om vaccinebivirkninger har sat fokus på en gruppe unge piger, som er fysisk, mentalt og socialt hårdt ramt af en række symptomer, og disse piger har brug for udredning og behandling, så de kan komme videre med deres livsførelse.
Læge, ph.d. Anne Hammer, Kvindesygdomme og Fødsler, Aarhus Universitetshospital
E-mail: anne_hammer@hotmail.com
Overlæge, dr. med Lone Kjeld Petersen, Kvindesygdomme og Fødsler, Aarhus Universitetshospital
Fysioterapeut, ph.d. Nanna Rolving, Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg
Overlæge Martin Faber Boxill, Pædiatrisk afdeling, Regionshospitalet Viborg
Læge Karen Hansen Kallesøe, Funktionelle Lidelser, Aarhus Universitetshospital
Overlæge Sabine Becker, Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg
Overlæge ph.d. Ulrich Fredberg, Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg
Overlæge Vibeke Neergaard Sørensen, Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg
Overlæge, ph.d. Charlotte Ulrikka Rask, Funktionelle Lidelser, Aarhus Universitetshospital
Professor, overlæge, dr. med. ph.d. Per Klausen Fink, Funktionelle Lidelser, Aarhus Universitetshospital
Professor, overlæge, dr. med Jan Blaakær, Kvindesygdomme og Fødsler, Aarhus Universitetshospital
Interessekonflikter: AH har modtaget en forskningsbevilling fra Sanofi Pasteur MSD Danmark. Firmaet havde ingen indflydelse på studiedesign eller fortolkning af data. LKP har været principal investigator i HPV-vaccineforsøgene for Sanofi Pasteur MSD. LKP har også holdt foredrag for Sanofi Pasteur og siddet i advisory board. JB har holdt foredrag for Sanofi Pasteur MSD og siddet i advisory board. De øvrige forfatter har ingen interessekonflikter.
LITTERATUR
-
Reduktion af risikoen for livmoderhalskræft ved vaccination mod humant papillomvirus (HPV) - en medicinsk teknologivurdering. Sundhedsstyrelsen, Medicinsk Teknologivurdering 2007;9.
-
Donegan K, Beau-Lejdstrom R, King B et al. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013;31:4961-7.
-
Baldur-Felskov B, Dehlendorff C, Munk C et al. Early impact of human papillomavirus vaccination on cervical neoplasia – nationwide follow-up of young Danish women. J Natl Cancer Inst 2014;106:djt460.
-
Alemany L, de Sanjose S, Tous S et al. Time trends of human papillomavirus types in invasive cervical cancer, from 1940 to 2007. Int J Cancer 2014;135:88-95.
-
Arnheim-Dahlstrom L, Pasternak B, Svanstrom H et al. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ 2013;347:f5906.
Med den højaktuelle debat om medicinudgifter kan det undre, at forfatterne ikke nævner dette forhold ved HPV-vaccination. Af Sundhedsstyrelsens medicinske teknologivurdering (MTV) fra 2007 [2] fremgår: »Blandt de kohortestudier (...) rapporterer Sanders og Taira [3] som hovedresultat, at indførelse af en vaccination mod høj-risiko HPV af alle 12-årige piger i USA vil medføre en gennemsnitlig levetidsgevinst på 2,8 dage (...). Det svarer til en inkremental omkostningseffektratio på 32.066 USD/leveår eller 22.755 USD/kvalitetsjusteret leveår«. Beregningerne forudsætter: at vaccination forebygger cervixcancer – det mener vi; at antistofdannelsen mod HPV holder livslangt – det antager vi; at andre cancerfremkaldende HPV-typer ikke agerer opportunistisk – det tror vi ikke, de gør; at bivirkninger er uden omkostninger – det er der nogle, der mener.
Artiklens mangler
Artiklen mangler at forholde sig kvalificeret til disse emner, som er behandlet i nævnte MTV [2]: »Da de publicerede studier har en opfølgningstid på maksimalt fem år, er det umuligt at sige noget sikkert om varigheden af beskyttelsen (...)«, »Det er muligt, at der over tid kan ske en typeforskydning blandt de kræftfremkaldende HPV-typer. Man kan forestille sig, at en omfattende vaccination kan føre til, at HPV 16 og 18 mere eller mindre udryddes, og at andre konkurrerende kræftfremkaldende virus overtager deres ”økologiske niche…”«, »Bortset fra lokale reaktioner har begge vacciner udvist få og ikkealvorlige, vaccinerelaterede bivirkninger. Vaccinerne er dog endnu ikke anvendt i tilstrækkeligt omfang til at bestemme en eventuel forekomst af meget sjældne bivirkninger (...). I de publicerede studier, hvor HPV-vacciner har været undersøgt, har placebovacciner indeholdt adjuvans, hvilket kan forklare, at der har været stort set den samme forekomst af bivirkninger i vaccine og kontrolgrupperne (…)«.
Forfatterne undlader at forholde sig til, at vaccination kan have negative konsekvenser for screeningsprogrammet. Manglende information om betydningen af fortsat screening efter vaccination kan medføre, at væsentlig færre vælger at deltage. Samtidigt giver vaccination et fald i prævalensen af dysplasi og dermed i den positive prædiktive værdi ved smearundersøgelsen, hvilket kan føre til en stigning i antallet af unødvendige indgreb.
Kontrollerede studier
Det er også bekymrende, at en gruppe forskere forbryder sig mod basale videnskabelige principper. For det første kan de næppe have nærlæst referencen om kronisk træthedssyndrom (CFS) efter HPV-vaccination [4]. I denne angives prævalensen af CFS til 47,5 pr. 100.000 i befolkningen og hos ca. 1 mio. HPV-vaccinerede fandt man 9 rapporterede tilfælde. Den positive udlægning er, at HPV-vaccination beskytter mod CSF – den negative, at bivirkninger til HPV-vaccination er stærkt underrapporterede. For det andet skriver forfatterne om bivirkningsrelaterede artikler [5]: »Da ingen af disse studier inkluderede en kontrolgruppe og bygger på stærkt selekteret grupper af henviste patienter, er det ikke muligt herudfra at konkludere (…)«. En af grundpillerne i forskning er at foretage systematiske observationer og dele dem med andre. Observationer foretaget på en specialafdeling er i deres natur selektive, men patienterne ville være ilde stedt, hvis observationer af f.eks. problematiske hofteproteser ikke var rapporteret fra specialafdelinger i ortopædisk kirurgi. Systematiske observationer skal naturligvis følges af kontrollerede studier, og det ville have klædt de mange forfattere, hvis de havde brugt energi på at foretage sådanne f.eks. i samarbejde med deres støtter fra de videnskabelige selskaber.
<h2>LITTERATUR</h2>
<ol type="d">
<li><p> Hammer A, Petersen LK, Rolving N et al. Bivirkninger, som formodes at skyldes HPV vaccination i Danmark. Ugeskr Læger 2016;178:V03160205. </p></li>
<li><p> Reduktion af risikoen for livmoderhalskræft ved vaccination mod humant papillomvirus (HPV) – En medicinsk teknologivurdering. Sundhedsstyrelsen, Medicinsk Teknologivurdering 2007;9. http://sundhedsstyrelsen.dk/~/media/38191187F19A446F8A0B7E41349D7A2C.as…;
<li><p> Sanders GD, Taira AV. Cost-effectiveness of a potential vaccine for human papillomavirus. Emerg Infect Dis 2003;9:37-48.</p></li>
<li><p> Donegan K, Beau-Lejdstrom R, King B et al. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013;31:4961-7.</p></li>
<li><p> Brinth L, Pors K, Mehlsen J. Postural ortostatisk takykardi-syndrom. Ugeskr Læger 2014;176:V09130555.</p></li>
</ol>
<p>Blev vi klogere af den seneste statusartikel?</p>