Det fremgår desværre tydeligt i flere medier, at store dele af lægeverdenen og Lægemiddelstyrelsen ikke er opmærksomme på den kemiske/farmakologiske problemstilling mht. divergerende urenhedsprofiler ved produktskifte fra enten original- til kopiprodukt eller mellem forskellige kopimedicinprodukter. En problemstilling, som jeg for alvor blev opmærksom på denne sommer, da min bror blev alvorlig syg af et epilepsikopiprodukt.
Der vil altid være en forskel
Som proceskemiker i medicinalbranchen med ti års erfaring med fremstilling af aktive stoffer til udvikling af nye lægemidler vil jeg starte med at slå fast med syvtommersøm, at i alle de tilfælde, hvor producenterne af det aktive stof/det færdige produkt er forskellige, vil der altid være en forskel i urenhedsprofilerne mellem disse produkter.
Urenheder er kemiske stoffer, som stammer fra selve fremstillingen af det aktive stof/det færdige produkt. Urenhedsprofilen for et produkt er et kromatografisk billede, der viser både antallet og indholdet af urenheder i et givent produkt.
Produktets »fingeraftryk«
Urenhedsprofilen er produktets »fingeraftryk«, som kan afsløre hvilken fremstillingsmetode og hvilke råvarer man har anvendt, samt hvor omhyggelig man har været med rengøringen af produktionsanlægget, inden den kemiske produktion iværksættes.
Hvorfor er der forskel?
1. Fordi forskellige producenter sjældent anvender den samme fremstillingsmetode. Ændring af fremstillingsmetoden vil oftest medføre en ændring af urenhedsprofilen. Typisk er der mange måder, hvorpå man kan fremstille stoffet, og hvor faktorer som pris, sikkerhed og miljø spiller en vigtig rolle. For en kopiproducent er prisen desværre den vigtigste faktor, hvorfor man i Indien, Kina og Østeuropa kan tillade sig at vælge en billigere og mindre miljø/sikkerhedsvenlig fremstillingsmetode. Endvidere kan originalproducenten have patent på selve fremstillingsmetoden, hvorfor kopiproducenten skal anvende en anden fremstillingsmetode.
2. Fordi flere generiske producenter typisk fremstiller en række andre aktive stoffer i det samme produktionsanlæg, hvilket betyder større risiko for krydskontaminering. Ved krydskontaminering forstås, at rester af kemiske stoffer, der stammer fra en kemisk produktion, ender utilsigtet som kemiske urenheder i et andet produkt forårsaget af utilstrækkelig kemiskrengøring af produktionsanlægget mellem disse produktionsskift. Originalproducenter dedikerer typisk produktionsanlægget til et enkelt produkt for at eliminere risikoen for krydskontaminering.
3. Fordi produktets kvalitet også afhænger af faktorer som råvarekvalitet, produktionsudstyr og procesoperatøren. Selvom generiske firmaer er i stand til at producere et produkt med de samme urenheder, der lever op til den gældende specifikation, vil der altid være en forskel i mængden af disse inden for de specificerede grænser.
Derfor vil urenhedsprofilerne altid være forskellige fra kopiprodukt til originalprodukt og fra kopiprodukt til kopiprodukt.
Renheden for en aktiv substans (f.eks. lamotrigin) ligger typisk i intervallet 98-100% og for det færdige produkt 95-100%. De resterende 0-5% består af en eller flere urenheder, der stammer dels fra den kemiske fremstilling af det aktive stof, og som ligner hovedkomponenten (f.eks. lamotrigin) i kemisk struktur, dels fra den farmaceutiske fremstilling af det endelige produkt.
Potente urenheder
Dette kan være problematisk ved pludseligt skift fra et produkt til et andet især for de patientgrupper, hvor man skal være ekstra påpasselig med dosisændring, og/eller hvor der behandles med høj dosis. Hvis der ved en dosis på f.eks. 800 mg/døgn bare er 1% forskel i urenhedsprofilerne, hvilket ikke er ualmindeligt, betyder det, at patienten får hele 8 mg ekstra synteseurenhed(er) hver eneste dag. Og disse urenheder kan meget vel være mere potente eller endog modvirke den ønskede effekt samt have længere halveringstider end selve hovedkomponenten (f.eks. lamotrigin).
Jeg mener, at de omtalte cases i pressen bør give anledning til en skærpet opmærksomhed omkring urenhedsproblematikken ved præparatskifte, dels for at skåne andre patienter for de samme bivirkninger, og dels for at få nærmere undersøgt den kendsgerning, at mange (f.eks. epilepsipatienter) har problemer med de generiske produkter på trods af, at bioækvivalenserne ligger inden for de skærpede rammer.
En række lande, herunder Østrig, Tjekkiet, Grækenland, Irland og Storbritannien, har øjensynligt erkendt problemet for epilepsipatienterne, idet de direkte fraråder deres praktiserende læger at udskrive generiske produkter til denne patientgruppe.
Kvalitetskrav til generiske produkter
Meget tyder på, at kvalitetskravene for de generiske produkter enten er alt for slappe, eller også er analysemetoderne ikke valide nok. Og for at forhindre, at patienter bliver udsat for bivirkninger, som kan være fatale, er det derfor yderst interessant at få belyst, hvilke analyseresultater samt hvilke analysemetoder der ligger til grund for selve godkendelsen af de generiske produkter på det danske marked. Er selve strategien for at detektere, kvalificere og rapportere urenheder up to date?
Det er korrekt, at kopiprodukterne er godkendt efter de samme strenge krav. Men faktisk bør kravene til analyseresultater/metoderne for kopiprodukterne være endnu strengere, da der netop for disse produkters vedkommende er langt større risiko for at have en anderledes og mere uhensigtsmæssig urenhedsprofil, som just beskrevet.
Og i virkeligheden bør sammenligningsgrundlaget mht. kvaliteten i forbindelse med godkendelse af et generisk produkt være de eksisterende originale produkter, der p.t. ligger på apotekerhylderne, og ikke en flere år gammel specifikation, da originalproducenten i mellemtiden kan have forbedret kvaliteten.
De danske analysemetoder
De analysemetoder, der ligger til grund for godkendelsen af et generisk produkt på det danske marked, er typisk baseret på den fremstillingsmetode, som originalproducenten har anvendt/anvender, og selv samme analysemetoder er ikke altid de bedste analysemetoder til at »fange« nye synteseurenheder, som stammer enten fra kopiproducentens fremstillingsmetode eller fra krydskontaminering.
Med denne artikel har jeg en forhåbning om at skabe øget opmærksomhed på denne problemstilling for myndigheder og andre, som ikke har et indgående kendskab til kemisk produktion af lægemidler.