Vi har med interesse læst statusartiklen »Isoflavoner som behandlingsmulighed ved østrogenmangel« i Ugeskrift for Læger [1]. Isoflavoner er plantebaserede østrogenreceptoragonister. Her står, at man med isoflavoner kan behandle gener ved overgangsalder og hermed forhindre associeret knogletab, hvorfor »Isoflavoner har stort potentiale som langtidsvarig profylaktisk behandling«. I Ugeskrift for Læger bragte vi en statusartikel om isoflavoner [2] og advarede mod brugen, da sikkerheden er ukendt. Lambert et al skriver, at denne bekymring »er baseret på et lille antal kontroversielle og ureproducerbare in vitro-studier«. Det er usandt. Der er humane data, som viser association mellem isoflavonbiomarkører og risiko for brystkræft [3]. Hvis man vil anbefale »langtidsvarig« behandling, skal den være sikker. Andre østrogenreceptoragonister har vist sig at forårsage cancer og tromboemboli [4, 5]. Lambert et al mener dog, at »Epidemiologiske og kliniske data udelukker […] negative bivirkninger (ved isoflavoner)«, og anfører, at amerikanske faglige selskaber anerkender sikkerheden ved isoflavoner, og at den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet (EFSA) anfører »at der ikke er risiko for østrogenfølsom cancer«. I Danmark følger vi evidens og ikke anbefalinger baseret på udenlandske selskaber og autoriteter, og EFSA anbefaler selv flere data. RCT-studier har undersøgt effekten af isoflavoner på f.eks. brystvævsdensitet, men der er kun små og korte studier uden tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise forskelle i cancerincidens. Vi kan nævne, at hvis man blot vil udelukke en fordobling af kræftrisikoen kræves et femårigt studie med over 2.500 deltagere. Intet studie har i øvrigt haft adjudikerede cancertilfælde som endepunkt. I forhold til isoflavoner til forebyggelse af såkaldt østrogenmangelknogleresorption skrives om bisfosfonater (BP), at »BP (er) en effektiv behandling af svær osteoporose og af osteoporose i kortere perioder«, og at »langvarig brug af BP (> 5 år) resulterer i en ophobning af mikrofrakturer«, og »at den beskyttende effekt for knoglebrud begrænses over tid«. Alle udsagn er forkerte. For BP-alendronat gælder, at ti års behandling er mere effektiv end fem års behandling efterfulgt af fem års pause, og der er effekt af vedvarende behandling i op mod 16 år [6]. Der er dog tilfælde af mild osteoporose, hvor man kan holde pause efter fem år. Hvad angår mikrofrakturer, er det ikke noget klinisk problem. Ved behandling med alendronat i 5-10 år er NNT for hoftebrud 38, mens NNH for atypisk lårbensbrud er mindst 1.449 [6], så fordelene ved langtidsbehandling overstiger rigeligt ulemperne. For isoflavoner gælder derimod, at de aldrig er påvist at forebygge frakturer i kliniske forsøg. Vi mener derfor (stadigvæk) ikke, at man bør anbefale isoflavoner som kosttilskud.
Vi har følgende kommentarer til Harsløf et al’s debatindlæg. Første og fremmest fungerer isoflavoner (IF) som delvis antagonister og agonister og har en betydelig lavere affinitet til østogenreceptor α (som især er udtrykt i bryst- og ovarievæv) [1]. Harsløf et al skriver, at sikkerheden ved brug af IF er ukendt, dette må betragtes som en misforståelse, idet EFSA allerede har udført en gennemgribende vurdering af sikkerheden af IF i en rapport, som har taget mere end syv år at gennemføre. EFSA konkluderer, at op til 150 mg/dag af IF er sikkert for kvinder (uden cancerhistorik), hvilket også tydeligt er beskrevet i statusartiklen [2]. Harsløf et al blander fejlagtige patienter med cancerhistorik ind i anbefalingerne af brugen af produkter med højt IF-indhold. Dette har aldrig været hensigten. Harsløf et al henviser som argument for sikkerheden ved indtagelse af IF til et ældre EPIC Norfolk-studie, hvilket er blevet misfortolket, idet forfatterne af artiklen selv påpeger, at der kun var »begrænset bevis for associationen mellem IF-biomarkører og risiko for brystcancer«. Desuden udtrykker forfatterne klart, at undersøgelsen ikke giver tilstrækkelig evidens for at ændre i IF-indtagelse generelt. Harsløf et al har ikke medtaget den nyeste opdateret artikel fra samme EPIC Norfolk-studie, hvor man netop har valgt cancertilfælde som endpoint. Der kan man læse, at der absolut ikke blev fundet nogen signifikante sammenhænge mellem IF-indtagelse og brystcancertilfælde [3]. I øvrigt er EPIC Norfolk-studiet også vurderet i EFSA-rapporten. Dette viser med al tydelighed, at man ikke bør selektere enkelte artikler. Harsløf et al udtaler »at Danmark følger evidens og ikke anbefalinger baseret på udenlandske selskaber og autoriteter«. Denne udtalelse må være på et grundlag af manglende forståelse af, hvordan lægemidler godkendes i EU, heriblandt Danmark, da lægemidler som udgangspunkt må anvendes i hele EU, såfremt de er godkendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA). Det er heller ikke korrekt at betegne EFSA som en udenlandsk autoritet, da Danmark er en del af EU og har højtstående personer placeret I EFSA’s bedømmelsesudvalg [4].
Det er ikke effekten af bisfosfonater, der er vores primære kritikpunktet i statusartiklen, derimod de svære bivirkninger, der følger af administration af præparatet, som medfører en meget lav persistens, hvorved en stor del af patienter med osteoporose ikke få nogen form for behandling [5]. Vi ser et stort potentiale for produkter med et højt IF-indhold (f.eks. fermenteret rød kløver-ekstrakt), som forebyggelse og vedligeholdelse af knoglemassen, således at man kan forsinke behandlingskrævende osteoporose. EFSA har erklæret, at det er sikkert at indtage IF i doser 2-3 gange højere, end hvad den asiatiske befolkning indtager dagligt.
Max Norman Tandrup Lambert, assistant professor, Per Bendix Jeppesen, associate Prof., ph.d., Institut for Klinisk Medicin, Diabetes og Hormonsygdomme, Health, Aarhus Universitet, E-mail: per.bendix.jeppesen@clin.au.dk
Sven Tyge Langkjer, overlæge, Kræftafdelingen, Aarhus Universitetshospital
Litteratur
1. Pang X, Fu W, Wang J et al. Identification of estrogen receptor alpha antagonists from natural products via in vitro and in silico approaches. Oxid Med Cell Longev 2018;2018:6040149.
2. EFSA. Risk assessment for peri- and post-menopausal women taking food supplements containing isolated isoflavones. EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food ( ANS ), 2015:13.
3. Ward HA, Kuhnle GGC. Phytoestrogen consumption and association with breast, prostate and colorectal cancer in EPIC Norfolk. Arch Biochem Biophys 2010;501:170-5.
4. Tafuri G, Stolk P, Trotta F et al. How do the EMA and FDA decide which anticancer drugs make it to the market? Ann Oncol 2014;25:265-9.
5. Siu A, Allore H, Brown D et al. National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop: research gaps for long-term drug therapies for osteoporotic fracture prevention. Ann Intern Med 2019;171:51.
Vi har følgende kommentarer til Harsløf et al’s debatindlæg. Første og fremmest fungerer isoflavoner (IF) som delvis antagonister og agonister og har en betydelig lavere affinitet til østogenreceptor α (som især er udtrykt i bryst- og ovarievæv) [1]. Harsløf et al skriver, at sikkerheden ved brug af IF er ukendt, dette må betragtes som en misforståelse, idet EFSA allerede har udført en gennemgribende vurdering af sikkerheden af IF i en rapport, som har taget mere end syv år at gennemføre. EFSA konkluderer, at op til 150 mg/dag af IF er sikkert for kvinder (uden cancerhistorik), hvilket også tydeligt er beskrevet i statusartiklen [2]. Harsløf et al blander fejlagtige patienter med cancerhistorik ind i anbefalingerne af brugen af produkter med højt IF-indhold. Dette har aldrig været hensigten. Harsløf et al henviser som argument for sikkerheden ved indtagelse af IF til et ældre EPIC Norfolk-studie, hvilket er blevet misfortolket, idet forfatterne af artiklen selv påpeger, at der kun var »begrænset bevis for associationen mellem IF-biomarkører og risiko for brystcancer«. Desuden udtrykker forfatterne klart, at undersøgelsen ikke giver tilstrækkelig evidens for at ændre i IF-indtagelse generelt. Harsløf et al har ikke medtaget den nyeste opdateret artikel fra samme EPIC Norfolk-studie, hvor man netop har valgt cancertilfælde som endpoint. Der kan man læse, at der absolut ikke blev fundet nogen signifikante sammenhænge mellem IF-indtagelse og brystcancertilfælde [3]. I øvrigt er EPIC Norfolk-studiet også vurderet i EFSA-rapporten. Dette viser med al tydelighed, at man ikke bør selektere enkelte artikler. Harsløf et al udtaler »at Danmark følger evidens og ikke anbefalinger baseret på udenlandske selskaber og autoriteter«. Denne udtalelse må være på et grundlag af manglende forståelse af, hvordan lægemidler godkendes i EU, heriblandt Danmark, da lægemidler som udgangspunkt må anvendes i hele EU, såfremt de er godkendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA). Det er heller ikke korrekt at betegne EFSA som en udenlandsk autoritet, da Danmark er en del af EU og har højtstående personer placeret I EFSA’s bedømmelsesudvalg [4].
Det er ikke effekten af bisfosfonater, der er vores primære kritikpunktet i statusartiklen, derimod de svære bivirkninger, der følger af administration af præparatet, som medfører en meget lav persistens, hvorved en stor del af patienter med osteoporose ikke få nogen form for behandling [5]. Vi ser et stort potentiale for produkter med et højt IF-indhold (f.eks. fermenteret rød kløver-ekstrakt), som forebyggelse og vedligeholdelse af knoglemassen, således at man kan forsinke behandlingskrævende osteoporose. EFSA har erklæret, at det er sikkert at indtage IF i doser 2-3 gange højere, end hvad den asiatiske befolkning indtager dagligt.
Max Norman Tandrup Lambert, assistant professor, Per Bendix Jeppesen, associate Prof., ph.d., Institut for Klinisk Medicin, Diabetes og Hormonsygdomme, Health, Aarhus Universitet, E-mail: per.bendix.jeppesen@clin.au.dk
Sven Tyge Langkjer, overlæge, Kræftafdelingen, Aarhus Universitetshospital
Litteratur
1. Pang X, Fu W, Wang J et al. Identification of estrogen receptor alpha antagonists from natural products via in vitro and in silico approaches. Oxid Med Cell Longev 2018;2018:6040149.
2. EFSA. Risk assessment for peri- and post-menopausal women taking food supplements containing isolated isoflavones. EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food ( ANS ), 2015:13.
3. Ward HA, Kuhnle GGC. Phytoestrogen consumption and association with breast, prostate and colorectal cancer in EPIC Norfolk. Arch Biochem Biophys 2010;501:170-5.
4. Tafuri G, Stolk P, Trotta F et al. How do the EMA and FDA decide which anticancer drugs make it to the market? Ann Oncol 2014;25:265-9.
5. Siu A, Allore H, Brown D et al. National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop: research gaps for long-term drug therapies for osteoporotic fracture prevention. Ann Intern Med 2019;171:51.
Litteratur
-
Lambert MNT, Langkjer ST, Jeppesen PB. Isoflavoner som behandlingsmulighed ved østrogenmangel. Ugeskr Læger 2020 182:V11190643.
-
Olsen A, Kyrø C, Schwarz P et al. Kosttilskud med planteøstrogener. Ugeskr Læger 2018;180:V04180286.
-
Ward H, Chapelais G, Kuhnle GGC et al. Breast cancer risk in relation to urinary and serum biomarkers of phytoestrogen exposure in the European Prospective into Cancer-Norfolk cohort study. Breast Cancer Res 2008;10:R32.
-
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
-
An KC. Selective estrogen receptor modulators. Asian Spine J 2016;10:787-91.
-
Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D et al. Risk of hip, subtrochanteric, and femoral shaft fractures among mid and long term users of alendronate: nationwide cohort and nested case-control study. BMJ 2016;353:i3365.
Læs svar i bunden af dette indlæg.