Forårsager benzodiazepiner demens?

Indholdselementer

I en statusartikel fra 15. februar om demens skriver forfatterne, at der ikke er påvist en sammenhæng mellem brug af hypnotika og demens [1].

Sidebar placering

Venstrestillet

Fakta

> Svar: Vi savner henvisning til forskning

Neuropsykolog Kasper Jørgensen

E-mail: niels.kasper.joergensen@regionh.dk

Professor Steen Gregers Hasselbalch

Professor Gunhild Waldemar

Nationalt Videnscenter for Demens, Neurologisk Klinik, Rigshospitalet

Institut for Klinisk Medicin, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet

Interessekonflikter: ingen

Vi takker for interessen for vores statusartikel om risikofaktorer for demens og kognitiv svækkelse. Oplysningen om manglende sammenhæng mellem hypnotika og demens er baseret på en metaanalyse [1] af to case-kontrol-studier fra henholdsvis Kina og Japan i 1990’erne. Referencer fremgår af onlinemateriale til [1]. Vi medgiver, at evidensgrundlaget er spinkelt og har med interesse læst de undersøgelser, som Peter C. Gøtzsche (PG) henviser til, der finder, at benzodiazepiner er associeret med øget risiko for såvel Alzheimers sygdom som demens i generel forstand. Det ene studie fandt også en mulig dosis-respons-sammenhæng.

Tolkning af studierne kompliceres af, at symptomer som søvnbesvær, angst og depression, der ofte behandles med benzodiazepiner, forekommer hyppigt i den tidlige fase af en demenssygdom – før diagnosen kan stilles. Der bør derfor skelnes mellem behandling inden for et år før diagnosetidspunktet, hvor en evt. sammenhæng med demensrisiko kan skyldes behandling af nævnte symptomer, og langtidsbehandling, hvor en egentlig årsagssammenhæng kan være i spil. Således fandt man i et engelsk case-kontrol-studie baseret på 26.000 patienter i alderen ≥ 65 år fra almen praksis en signifikant sammenhæng mellem behandling med benzodiazepiner < 1 år før diagnosetidspunktet for henholdsvis Alzheimer eller vaskulær demens, men sammenhængen forsvandt, når man så på behandling iværksat længere tid før diagnosetidspunktet [2]. Heller ikke resultater fra et prospektivt kohortestudie fra USA med 3.400 deltagere i alderen ≥ 65 år støtter en årsagssammenhæng mellem benzodiazepiner og demens [3]. Godt nok er et lavt forbrug (1-30 totale standardiserede daglige doser) associeret med let forhøjet risiko, men et højt forbrug (≥ 121 doser) er ikke. Der er nærmest tale om en omvendt dosis-respons-sammenhæng. Samlet er evidensen vedrørende benzodiazepiner og demensrisiko modstridende. Der er mange grunde til at advare mod overdreven brug af disse lægemidler, ikke mindst hos ældre, men øget demensrisiko er næppe en af dem.

PG foreslår, at sammenhængen mellem depression og demensrisiko skyldes den antidepressive medicin. Antidepressiva, især tricykliske antidepressiva, kan hos nogle give kognitive bivirkninger, men vi savner henvisning til forskning, der understøtter, at antidepressiva skulle øge risikoen for demens. Andre forklaringer på sammenhængen er: 1) Depressive symptomer er en affektiv reaktion på oplevelsen af begyndende kognitiv svækkelse. 2) Depression (eller undertyper heraf) forekommer som et prodromalt demenssyndrom. 3) Depression er en uafhængig risikofaktor for demens medieret via en række neurobiologiske mekanismer (øget udskillelse af proinflammatoriske cytokiner og kemokiner, øget produktion af glukokortikoider, mv.) med skadevirkning på bl.a. hippocampus [4].

LITTERATUR

Xu W, Tan L, Wang HF et al. Meta-analysis of modifiable risk factors for Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015-310548.
Imfeld P, Bodmer M, Jick SS et al. Benzodiazepine use and risk of developing Alzheimer's disease or vascular dementia: a case-control analysis. Drug Saf 2015;38:909-19.
Gray SL, Dublin S, Yu O et al. Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study. BMJ 2016;352:i90.
Butters MA, Young JB, Lopez O et al. Pathways linking late-life depression to persistent cognitive impairment and dementia. Dialogues Clin Neurosci 2008;10:345-57.

Ombryd tekst

0

Brødtekst

> Svar: Vi savner henvisning til forskning

Neuropsykolog Kasper Jørgensen

E-mail: niels.kasper.joergensen@regionh.dk

Professor Steen Gregers Hasselbalch

Professor Gunhild Waldemar

Nationalt Videnscenter for Demens, Neurologisk Klinik, Rigshospitalet

Institut for Klinisk Medicin, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet

Interessekonflikter: ingen

Vi takker for interessen for vores statusartikel om risikofaktorer for demens og kognitiv svækkelse. Oplysningen om manglende sammenhæng mellem hypnotika og demens er baseret på en metaanalyse [1] af to case-kontrol-studier fra henholdsvis Kina og Japan i 1990’erne. Referencer fremgår af onlinemateriale til [1]. Vi medgiver, at evidensgrundlaget er spinkelt og har med interesse læst de undersøgelser, som Peter C. Gøtzsche (PG) henviser til, der finder, at benzodiazepiner er associeret med øget risiko for såvel Alzheimers sygdom som demens i generel forstand. Det ene studie fandt også en mulig dosis-respons-sammenhæng.

Tolkning af studierne kompliceres af, at symptomer som søvnbesvær, angst og depression, der ofte behandles med benzodiazepiner, forekommer hyppigt i den tidlige fase af en demenssygdom – før diagnosen kan stilles. Der bør derfor skelnes mellem behandling inden for et år før diagnosetidspunktet, hvor en evt. sammenhæng med demensrisiko kan skyldes behandling af nævnte symptomer, og langtidsbehandling, hvor en egentlig årsagssammenhæng kan være i spil. Således fandt man i et engelsk case-kontrol-studie baseret på 26.000 patienter i alderen ≥ 65 år fra almen praksis en signifikant sammenhæng mellem behandling med benzodiazepiner < 1 år før diagnosetidspunktet for henholdsvis Alzheimer eller vaskulær demens, men sammenhængen forsvandt, når man så på behandling iværksat længere tid før diagnosetidspunktet [2]. Heller ikke resultater fra et prospektivt kohortestudie fra USA med 3.400 deltagere i alderen ≥ 65 år støtter en årsagssammenhæng mellem benzodiazepiner og demens [3]. Godt nok er et lavt forbrug (1-30 totale standardiserede daglige doser) associeret med let forhøjet risiko, men et højt forbrug (≥ 121 doser) er ikke. Der er nærmest tale om en omvendt dosis-respons-sammenhæng. Samlet er evidensen vedrørende benzodiazepiner og demensrisiko modstridende. Der er mange grunde til at advare mod overdreven brug af disse lægemidler, ikke mindst hos ældre, men øget demensrisiko er næppe en af dem.

PG foreslår, at sammenhængen mellem depression og demensrisiko skyldes den antidepressive medicin. Antidepressiva, især tricykliske antidepressiva, kan hos nogle give kognitive bivirkninger, men vi savner henvisning til forskning, der understøtter, at antidepressiva skulle øge risikoen for demens. Andre forklaringer på sammenhængen er: 1) Depressive symptomer er en affektiv reaktion på oplevelsen af begyndende kognitiv svækkelse. 2) Depression (eller undertyper heraf) forekommer som et prodromalt demenssyndrom. 3) Depression er en uafhængig risikofaktor for demens medieret via en række neurobiologiske mekanismer (øget udskillelse af proinflammatoriske cytokiner og kemokiner, øget produktion af glukokortikoider, mv.) med skadevirkning på bl.a. hippocampus [4].

LITTERATUR

Xu W, Tan L, Wang HF et al. Meta-analysis of modifiable risk factors for Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015-310548.
Imfeld P, Bodmer M, Jick SS et al. Benzodiazepine use and risk of developing Alzheimer's disease or vascular dementia: a case-control analysis. Drug Saf 2015;38:909-19.
Gray SL, Dublin S, Yu O et al. Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study. BMJ 2016;352:i90.
Butters MA, Young JB, Lopez O et al. Pathways linking late-life depression to persistent cognitive impairment and dementia. Dialogues Clin Neurosci 2008;10:345-57.

De henviser til en metaanalyse af kohorte- og case-kontrol-studier, som er temmelig mangelfuld [2]. Forfatterne gabte over alt for meget. De inkluderede 93 risikofaktorer og skrev, at ikke alle de studier, de inkluderede, havde justeret tilstrækkeligt for konfoundere. Deres artikel er tæt på det umulige at gennemskue, men jeg har intetsteds kunnet finde noget som helst om sammenhængen mellem hypnotika og demens. Det tætteste, jeg kom, var en oplysning om, at depression øger risikoen for demens.

Om det er rigtigt, er ikke engang sikkert. Der findes en metaanalyse om netop dette, som hævder, at depression fordobler risikoen for demens, men den nævner ikke noget om tidligere behandling [3]. Der var ikke den mindste antydning af, at den øgede risiko for demens kunne skyldes den antidepressive medicin, som stort set alle patienter med depression bliver behandlet med, selvom det er en langt mere sandsynlig årsagsfaktor.

Der findes bedre metaanalyser og studier end den forvirrende metaanalyse, statusartiklens forfattere citerer. Så vidt jeg kan se, øger psykofarmaka generelt risikoen for udvikling af demens, hvilket egentlig ikke er så mærkeligt, når man betænker, hvilke virkninger psykofarmaka har. Og der er f.eks. et velgennemført case-kontrol-studie fra BMJ, der påviste, at benzodiazepiner fordobler risikoen for demens [4]. Samme forskergruppe har vist i et prospektivt populationsbaseret studie med 15 års opfølgning, også i BMJ, at benzodiazepiner øger risikoen for demens med 60% [5].

Sidebar placering

Venstrestillet

Article type

Journal

Magazine

Section

Woodwing Id

72287

Images

gtzsche.jpg