INTERESSEKONFLIKTER: Thorsten Schumann er kontaktperson for Læger uden Sponsor.
Medical Director Scandinavia for Eli Lilly sendte i samråd med Lægemiddelstyrelsen i december 2011 vigtige sikkerhedsoplysninger om Strattera (atomoxetin) og risiko for stigning i blodtryk og hjertefrekvens til »det sundhedsfaglige personale« med information om nye klinisk vigtige oplysninger og skærpede anbefalinger. Udmeldingen sker som respons på månedsrapporten november 2011 fra en arbejdsgruppe under EMA [1] og er samtidigt udsendt i andre lande.
Atomoxetin (ATX) blev markedsført i Danmark i 2006 til ADHD-behandling af børn (over fem år) og unge. ATX-behandling er beskrevet i ADHD-referenceprogrammet [2]. Jf. medstat.dk blev der i 2010 solgt 729.000 defineret døgndosis ATX, hvilket svarer til en omsætning på godt 47 mio. kr. (udbredt off-label-brug til voksne).
Det, der forekommer decideret nyt i anbefalingerne, handler om monitorering af puls og blodtryk i forbindelse med ATX-behandling: inden opstart, efter hver dosisændring og mindst hver sjette måned.
Spørgsmålene hober sig op. En direkte synapseeffekt med øget tilgængelighed af noradrenalin (hæmning af den præsynaptiske neurotransmittorgenoptagelse) ville give en hurtig ændring: måling lige efter indtagelse af første kapsel af ny dosis, ved topværdi efter indtagelse af første kapsel af ny dosis, efter opnåelse af steady state (inkl. aktive metabolitter) eller efter vilkårligt fastlagt interval/på tilfældigt tidspunkt i forhold til kapselindtagelse? En indirekte effekt af præsynaptiske feedbackmekanismer på transskriptionen af tilvækstfaktorer (ligesom effekten på ADHD-kernesymptomer) ville give en gradvist indsættende effekt: måling på et vilkårligt tidspunkt efter flere uger - hvornår er det afhængigt af alder, BMI, leverfunktion m.m.? Den sædvanlige ATX-optitrering fra 0,5 mg/kg/dag i en uge til 1,2 mg/kg/dag vil så ikke være aktuel mere. En kombination af begge mekanismer eller manglende afklaring af mekanismen vil øge kompleksiteten.
Der mangler en tilpasning af patientinformationen. Skal vi før opstart af ATX-behandling informere om risiko for død ved hjerneblødning? Hvad er NNH eller ARR for puls- og blodtryksforhøjelse, for cerebrovaskulære adverse events og for død?
Den »nylige analyse af samlede data fra kontrollerede og ikkekontrollerede kliniske forsøg med ATX sponsoreret af Lilly« burde være publiceret i et peer review'ed tidsskrift og vedlagt brevet til »det sundhedsfaglige personale«. Specielt da det tilsyneladende drejer sig om metaanalysedata om børn og voksne.
Eli Lilly og Lægemiddelstyrelsen overlader med disse nye og skærpede anbefalinger aben til klinikeren, som skal udføre good clinical practice uden tilstrækkelige oplysninger.
Eli Lilly burde efter registreringsstudier og postmarketing-surveillance være i stand til at give specifikke anbefalinger på baggrund af farmakokinetiske, farmakodynamiske og kliniske data - ellers mener jeg, at myndighederne burde suspendere markedsføringstilladelsen indtil dette problem er løst.
-
Pharmacovigilance Working Party Monthly report november 2011: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2011/11/WC5….
-
Referenceprogrammet for udredning og behandling af børn og unge med ADHD 2008: http://www.bupnet.dk/ref.aspx?id=206.
> Svar:
Medical Director Dorte Buch, Eli Lilly, Scandinavia. E-mail: buch_dorte@lilly.com
INTERESSEKONFLIKTER: ingen
Lader Eli Lilly (Lilly) og Lægemiddelstyrelsen klinikerne i stikken, som overlæge Thorsten Schumann påstår? Det mener vi ikke, at vi gør. Tværtimod er det brev, som Lilly udsendte i slutningen af 2011, et udtryk for, at vi ønsker at tilføre lægerne relevant viden hurtigt for dermed at sikre korrekt og sikker brug af vores lægemidler. Baggrunden for brevet er en række analyser af Stratteras (atomoxetin, ATX) kardiovaskulære påvirkning, som blev iværksat af Lilly i 2011 på opfordring af en arbejdsgruppe under Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA). Resultaterne af disse analyser blev vurderet som værende så væsentlige, at det blev besluttet at kommunikere dem umiddelbart til alle de læger i EU, USA og Canada, som man havde formodning om havde eller kunne få patienter i behandling med ATX. Brevet, som er sendt ud i EU, er udarbejdet af arbejdsgruppen under EMA og Lilly i fællesskab og i de enkelte lande efterfølgende godkendt af de lokale myndigheder, hvilket her i Danmark er Lægemiddelstyrelsen.
Den nye viden, at graden af kardiovaskulær påvirkning ved behandling med ATX hos en mindre gruppe patienter er større end hidtil antaget, er opnået ved særdeles omfattende analyser. Arbejdet med analyserne fortsætter, og Lilly planlægger at publicere eller præsentere data. Analysernes omfang og resultaternes kompleksitet gør, at publikationsprocessen tager tid. Hvis EMA og Lilly havde valgt at vente med at udsende et brev om de nye resultater, til en publikation var antaget, kunne vi være blevet beskyldt for tilbageholdelse af ny og vigtig information for klinikerne.
Selv de mest omfattende analyser besvarer dog sjældent alle de spørgsmål, som klinikere kan tænkes at have. Det optimale tidspunkt for måling af blodtryk i forbindelse med dosisændring af ATX er ikke fastlagt. Derved adskiller ATX sig ikke fra hverken andre præparater til behandling af ADHD eller mange andre præparater i det hele taget. Klinikerne må ved behandling med ATX - på præcis samme måde som ved behandling med al anden medicin - lægge en plan for opfølgning og monitorering af forløbet. Planen må baseres på den foreliggende (og i sagens natur, til enhver tid, begrænsede) viden om præparatet, på kliniske retningslinjer for behandling af tilstanden samt på de praktiske muligheder og særlige forhold omkring den enkelte patient. Ud over det nævnte nationale referenceprogram for udredning og behandling af børn og unge med ADHD [1] er der i 2011 publiceret europæiske retningslinjer for monitorering og håndtering af bivirkninger ved behandling med medicin mod ADHD [2].
Mht. tilpasning af patientinformationen er indlægssedlen allerede opdateret og tilgængelig på www.indlaegsseddel.dk.
-
Referenceprogrammet for udredning og behandling af børn og unge med ADHD 2008. http://www.bupnet.dk/ref.aspx?id=206.
-
Graham J Banaschewski T, Buitelaar J et al. European guidelines on managing adverse effects of medication for ADHD Eur Child Adolesc Psychiatry 2011;20:17-37.
> Svar:
Overlæge Doris I. Stenver, Forbrugersikkerhed, Lægemiddelstyrelsen. E-mail: dis@dkma.dk
INTERESSEKONFLIKTER: ingen
Lægemiddelstyrelsen har i samarbejde med de øvrige myndigheder i EU for nylig afsluttet en gennemgang af den nyeste viden om brug af atomoxetin og risikoen for kardiovaskulære bivirkninger. Gennemgangen mundede ud i nye fælleseuropæiske anbefalinger for brug af atomoxetin og monitoring af patienterne med det formål i videst muligt omfang at forebygge bivirkninger.
Torsten Schumann rejser især kritik på to punkter: 1) anbefalingen vedrørende kontrol af puls og blodtryk efter hver dosisjustering er uklar, og 2) data, der ligger til grund for de nye anbefalinger, er ikke offentligt tilgængelige.
Mht. det første er det ikke muligt at give en mere præcis anvisning. Dette gælder for atomoxetin såvel som for andre ADHD-midler og for en lang række andre lægemidler anvendt på andre indikationer. Der foreligger ikke undersøgelser, der fastlægger det optimale tidspunkt for kontrol. Det vil givetvist også variere fra patient til patient, afhængig af hvilke risikofaktorer patienten har. Det er således op til lægen på baggrund af kendskab til patientens sygehistorie at tilrettelægge den optimale kontrol for den enkelte patient.
Mht. til det andet punkt er Lægemiddelstyrelsen enig i, at data, der ligger til grund for myndighedernes beslutninger, så vidt muligt skal være offentligt tilgængelige. Indehaveren af markedsføringstilladelsen for atomoxetin har over for Lægemiddelstyrelsen oplyst, at offentliggørelse vil ske hurtigst muligt.
Selv om de pågældende data endnu ikke er offentliggjorte, har der været enighed i kredsen af EU's myndigheder om, at det er bedst allerede nu at informere lægerne om den nyeste viden.
I europæisk regi pågår der i øvrigt et vigtigt arbejde med at forbedre informationen til læger og patienter om nye bivirkninger og nye anbefalinger ved brugen af lægemidler. Tilbagemeldinger fra læger og patienter, som Thorsten Schumanns indlæg er et eksempel på, kan understøtte dette arbejde og hilses derfor velkomment. Lægemiddelstyrelsen hører meget gerne fra lægerne, hvis de har kommentarer til breve eller anden form for information, som de modtager fra firmaer eller fra Lægemiddelstyrelsen.