Død er vigtigere end blodprop

”EMA has concluded that Xeljanz (tofacitinib) could increase the risk of blood clots in the lungs and in deep veins in patients who are already at high risk”, kan vi læse i en pressemeddelelse på det europæiske lægemiddelagentur EMA’s hjemmeside [1].

Lægemiddelmyndigheder skal tage hensyn både til patientsikkerhed og til fair markedsvilkår for lægemiddelvirksomhederne. Der foregår en debat om lægemiddelmyndighedernes balance mellem disse to hensyn [2].

Xeljanz er et nyt lægemiddel, en såkaldt JAK-inhibitor, som markedsføres til behandling af bl.a. reumatoid artritis (RA). Doseringen er en tablet to gange daglig. Medicinrådet har anbefalet Xeljanz som alternativ til TNF-hæmmere ved RA, på trods af at præparatet ikke medfører klinisk merværdi sammenlignet med komparator [3]. Et års behandling koster ca. 100.000 kr. Globalt sælger Xeljanz for ca. 2 milliarder dollar pr. år og er patentbeskyttet indtil 2025.

Tilbage til citatet ovenfor! EMA konkluderer, at Xeljanz kunne øge risikoen for blodpropper i lunger og dybe vener. Man får indtryk af, at risikoen hverken er påvist eller afvist. Og EMA mener tilsyneladende officielt, at den mulige risiko kun gælder patienter, der i forvejen har en høj risiko.

EMA’s konklusion er resultatet af en granskning af studiet A3921133. Xeljanz i doseringerne 10 mg x 2 og 5 mg x 2 blev sammenlignet med TNF-hæmmere hos patienter med RA, der var mere end 50 år og havde mindst en kardiovaskulær risikofaktor. Efter godt 3.000 patientår i hver gruppe var antallet af lungeembolier henholdsvis 17 og ni i Xeljanz-grupperne og kun tre i TNF-hæmmergruppen. Studiet tyder på en dosisafhængig relativ risikoøgning for lungeemboli på 300-600% ved behandling med Xeljanz.

Risikoen for at dø, uanset årsag, var også dosisafhængigt øget i Xeljanz-grupperne. Der var henholdsvis 28 og 19 døde i Xeljanz-grupperne mod kun ni i TNF-hæmmergruppen.

Lad os regne på det. Numbers needed to harm (NNH) ved et års behandling med Xeljanz i den lavere og mindre farlige dosering bliver ca. 3.000/(9-3) = 500 for lungeemboli, mens NNH for at dø er ca. 3.000/(19-9) = 300. Hvis man vælger at behandle 30 patienter med Xeljanz i stedet for med en TNF-hæmmer i ti år, kan man ifølge disse beregninger forvente, at en patient dør af behandlingsvalget.

EMA anbefaler i pressemeddelelsen, at Xeljanz skal bruges med forsigtighed til patienter med kendte risikofaktorer for venøs tromboembolisme (VTE), men nævner specifikt også hjertesvigt, tidligere myokardieinfarkt, diabetes, rygning og forhøjet blodtryk, som jo ikke traditionelt betragtes som risikofaktorer for VTE.

En tre gange øget risiko for lungeemboli er relevant, men en fordoblet risiko for at dø er endnu mere relevant for mig som læge og for mine patienter. Hvorfor undlod EMA at:

1. nævne overrisikoen for død allerede i overskriften, når den absolutte risikoøgning for at dø i Xeljanz-gruppen var højere end den absolutte risikoøgning for at udvikle lungeemboli?

2. beskrive sammenhængen mellem Xeljanz og død/lungeemboli i absolutte og relative tal, inklusive signifikansniveau, i stedet for at bruge konjunktiv form (»could«), så læseren får indtryk af, at sammenhængen er hypotetisk?

3. konkludere, at overrisikoen for død og lungeemboli er påvist hos patienter med RA over 50 år med mindst en kardiovaskulær risikofaktor (dvs. de patienter, som indgik i studiet)? Hvis EMA har data der viser, at risikoen kun gælder en subgruppe af patienter med særlig høj risiko for VTE, bør disse data fremlægges.

I Danmark har Lægemiddelstyrelsen valgt ikke at nævne, at risikoen for at dø var højere i Xeljanz-grupperne [4]. I USA har lægemiddelmyndigheden FDA til gengæld udfærdiget en »Black Box Warning« for Xeljanz med overskriften: »WARNING: SERIOUS INFECTIONS, MORTALITY, MALIGNANCY AND THROMBOSIS« [5]. Lægemiddelmyndigheder i forskellige lande vægter tilsyneladende hensynet til patientsikkerhed mod hensynet til lægemiddelvirksomhedens markedsvilkår forskelligt i deres information til læger og patienter.