Lindholms statusartikel (Ugeskr Læger 2016;178:1252-5) indeholder en række diskussioner af evidensgrundlaget for anvendte doser af hydrokortison (HC), dels i substitutionsbehandling og dels i forbindelse med Addisonkrise. En arbejdsgruppe under Dansk Endokrinologisk Selskab (DES) har i 2015 udarbejdet en national behandlingsvejledning (NBV) omhandlende diagnostik, behandling og kontrol af patienter med primær og sekundær binyrebarkinsufficiens [1]. I 2014 publiceredes en europæisk konsensusrapport vedrørende samme emne [2]. Lindholm inkluderer desværre ingen af disse rapporter i sin diskussion.
>Svar:
Fastholder, at doseringen er for høj
Dr.med. Jörgen Lindholm, Endokrinologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital
E-mail: j.lindholm.gm@gmail.com
Interessekonflikter: ingen
Den fremførte kritik giver mig ikke anledning til nævneværdige kommentarer. Den enkelte kan ved at læse den relevante litteratur (anført i min statusrapport) danne sig en mening.
I kritikken anføres, at to publikationer mangler som referencer. Den ene er ikke offentliggjort og kan ikke identificeres via PubMed, den anden indeholder intet, som ikke er skrevet mangfoldige gange før, hvorfor denne artikel ikke citeres.
Det er ikke forståeligt, hvad forfatterne mener med: ”interindividuel variation i både absorption og clearance nødvendiggør generelt højere doser …”. Det er næppe faktuelt rigtigt og tager i hvert fald slet ikke i betragtning, at selv en beskeden hyperkortisolisme kan have livsforkortende konsekvens. Der omtales ”positiv gevinst”. Hvad menes med denne pleonasme? ”Hverdagsaktiviteter”, der påvirker doseringen, er ikke kendt i videre kredse – hvad menes?
Forfatterne harcelerer over, at jeg refererer til et 15 år gammelt arbejde. Mærkværdigt, når deres hovedsynspunkt hviler på tre kasuistikker fra 1950'erne.
Jeg er forbavset over bemærkningen: ”Lindholms anbefalinger ... skaber usikkerhed og forvirring …”. Det er ikke hver dag, man møder et sådant vægtigt akademisk argument i diskussionen om et vigtigt problem.
Det vigtigste formål med statusrapporten var at gøre opmærksom på, at den rutinemæssige substitution med hydrokortison indebærer for høj dosering. Denne konklusion hviler på en række undersøgelser af høj kvalitet i de sidste 30 år.
Den fremførte kritik koncentrerer sig om behandlingen i akutte situationer. Som jeg har fremhævet, er dette spørgsmål af relativ beskeden interesse. Kortvarig overdosering i akutte situationer har næppe andre konsekvenser end øget infektionsrisiko, en beskeden fare for akut psykose, forværring af diabetes mellitus etc. Det virkelige problem ligger i langvarig substitution med suprafysiologiske hydrokortisondoser.
>Svar:
Fastholder, at doseringen er for høj
Dr.med. Jörgen Lindholm, Endokrinologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital
E-mail: j.lindholm.gm@gmail.com
Interessekonflikter: ingen
Den fremførte kritik giver mig ikke anledning til nævneværdige kommentarer. Den enkelte kan ved at læse den relevante litteratur (anført i min statusrapport) danne sig en mening.
I kritikken anføres, at to publikationer mangler som referencer. Den ene er ikke offentliggjort og kan ikke identificeres via PubMed, den anden indeholder intet, som ikke er skrevet mangfoldige gange før, hvorfor denne artikel ikke citeres.
Det er ikke forståeligt, hvad forfatterne mener med: ”interindividuel variation i både absorption og clearance nødvendiggør generelt højere doser …”. Det er næppe faktuelt rigtigt og tager i hvert fald slet ikke i betragtning, at selv en beskeden hyperkortisolisme kan have livsforkortende konsekvens. Der omtales ”positiv gevinst”. Hvad menes med denne pleonasme? ”Hverdagsaktiviteter”, der påvirker doseringen, er ikke kendt i videre kredse – hvad menes?
Forfatterne harcelerer over, at jeg refererer til et 15 år gammelt arbejde. Mærkværdigt, når deres hovedsynspunkt hviler på tre kasuistikker fra 1950'erne.
Jeg er forbavset over bemærkningen: ”Lindholms anbefalinger ... skaber usikkerhed og forvirring …”. Det er ikke hver dag, man møder et sådant vægtigt akademisk argument i diskussionen om et vigtigt problem.
Det vigtigste formål med statusrapporten var at gøre opmærksom på, at den rutinemæssige substitution med hydrokortison indebærer for høj dosering. Denne konklusion hviler på en række undersøgelser af høj kvalitet i de sidste 30 år.
Den fremførte kritik koncentrerer sig om behandlingen i akutte situationer. Som jeg har fremhævet, er dette spørgsmål af relativ beskeden interesse. Kortvarig overdosering i akutte situationer har næppe andre konsekvenser end øget infektionsrisiko, en beskeden fare for akut psykose, forværring af diabetes mellitus etc. Det virkelige problem ligger i langvarig substitution med suprafysiologiske hydrokortisondoser.
Lavest mulige doser
Det er veldokumenteret, at den daglige produktion af kortisol hos raske individer er mindre end de doser af HC, som anvendes ved binyreinsufficiens. Arbejdsgruppen er enig i, at substitutionsdoser af HC bør reduceres til den lavest mulige, men det individuelle behov varierer meget. Interindividuel variation i både absorption og clearance nødvendiggør generelt højere doser end den normale endogene produktion, således daglige doser på 10-30 mg HC, afhængig af kropsvægt/overfladeareal samt hverdagsaktiviteter.
Lindholm refererer en række væsentlige studier, som har bidraget til ny viden omkring stressresponset og kortisols metabolisme ved kritisk sygdom. Der er fortsat en række usikkerheder vedrørende interaktionen mellem kortisolniveau og produktion af proinflammatoriske cytokiner samt disses betydning for bl.a. glukokortikoidreceptorfunktion i forskellige væv. Den kliniske implikation af disse resultater for patienter med kendt binyreinsufficiens må afvente større studier, men i betragtning af, at plasmakortisolkoncentrationen ved kritiske sygdomme er signifikant højere end hos raske personer, mener arbejdsgruppen, at det er korrekt at øge dosis af HC i disse situationer samt ved større kirurgiske indgreb.
Uenig i konklusion
Velvidende, at der overbehandles hos flertallet af patienter med binyrebarkinsufficiens ifm. Addisonkriser, har suprafysiologiske doser af HC ikke kunnet påvises at have klinisk betydende bivirkninger og skal afvejes over for de positive gevinster. Hyppigheden af Addisonkriser er 5-10 kriser pr. 100 patientår og fortsat med en signifikant øget mortalitet. Patient-delay og forsinket intervention fra sundhedspersonalet i de akutte situationer bidrager til overdødeligheden af Addisonkriser [1-5], men flere studier har sandsynliggjort hypokortisolisme som årsag til dødsfald i forbindelse med Addisonkriser [3-5]. Større randomiserede kontrollerede undersøgelser på området kan næppe praktiseres. Vi er derfor meget uenige i Lindholms konklusion, at der er evidens for at anvende en dosis på blot 50-75 mg/24 t. ved Addisonkriser. Lindholm anfører, at gældende rekommandationer er dogmatiske, og konkluderer, at de nuværende doser af HC på 100-400 mg/24 t. ikke er nødvendige – med henvisning til en 15 år gammel reference af S.A. Jabbour. Den danske NBV foreslår initialt 100 mg efterfulgt af 200 mg over de efterfølgende 24 t. Den europæiske konsensusrapport anbefaler en akut bolus på 100 mg efterfulgt af 100-300 mg pr. dag. Helt nye guidelines fra den amerikanske Endocrine Society Council [5] anbefaler præcis samme doser af HC som den danske NBV.
Ikke evidens for ændringer
Set i lyset af ovennævnte konsensus omkring dosering af HC i disse livstruende situationer håber vi, at en bedre patientuddannelse, nye internationale krisekort samt en hurtig terapeutisk intervention fra hospitalspersonalet vil facilitere en reduktion i mortaliteten ved Addisonkriser.
Lindholms anbefalinger bygger ikke på nye data og skaber usikkerhed og forvirring omkring gældende nationale og internationale NBV'er. Den danske NBV har været i høring og efterfølgende godkendt af DES inden publikation og repræsenterer således den generelle holdning til behandling af patienter med binyrebarkinsufficiens. Vi er åbne for debat, men indtil der foreligger bedre evidensgrundlag, bør der ikke ændres i de NBV-anbefalede doser af HC ved Addisonkrise.
<h2>LITTERATUR</h2>
<ol type="d">
<li><p> Dansk Endokrinologisk Selskab. National behandlingsvejledning: primær- og sekundær binyrebarkinsufficiens. www.endocrinology.dk/index.php/nbvhovedmenu/4-hypofyse-og-binyresygdomm…;
<li><p> Husebye ES, Allolio B, Arlt W et al.Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med 2014;275:104-15. </p></li>
<li><p> Erichsen MM, Løvås K, Fougner KJ et al. Normal overall mortality rate in Addison's disease, but young patients are at risk of premature death. Eur J Endocrinol 2009;160:233-7.</p></li>
<li><p> Burman P, Mattsson AF, Johannsson G et al. Deaths among adult patients with hypopituitarism: hypocortisolism during acute stress, and de novo malignant brain tumors contribute to an increased mortality. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1466-75.</p></li>
<li><p> Bornstein SR, Allolio B, Arlt W et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:364-89. </p></li>
</ol>
<p>Kritik af konklusion i statusartikel. Ingen evidens for ændringer i anbefaling om doser.</p>