Vi har med stor interesse læst artiklen »Regional and socio-economic variation in survival after a pancreatic cancer diagnosis in Denmark, 2012-2017. The Benchmark III project« af Henriette Engberg og kollegaer. I denne artikel konkluderer forfatterne, at der er stor forskel mellem regionerne i overlevelsen for patienter med pancreascancer, og at det primært skyldes forskelle i resektionsfrekvenser. Forfatterne mener at kunne påvise en dårligere overlevelse blandt patienter i Nordjylland og Midtjylland. Artiklen må siges at være gammel vin på nye flasker og bidrager ikke med meget andet end en yderligere opblussen og afsporing af debatten omkring den kirurgiske behandling af patienter med pancreascancer, som en lignende artikel afstedkom i Ugeskrift for Læger i 2018. En artikel, der ligeledes benyttede forældede data [1].
Den underliggende præmis for artiklen er, at den af forfatterne beskrevne forskel i overlevelse skyldes forskellige resektionsfrekvenser i de fem regioner. Forfatterne sætter således lighedstegn mellem antallet af operationer og generel behandlingskvalitet; en ligning der må siges at være groft forsimplet. Det handler ikke om at operere mange patienter, men om at operere de rigtige patienter. Naturligvis vil den kirurgiske kvalitet øges ved et højt volumen, men alle fire danske centre, der foretager pancreaskirurgi, betragtes som »high-volume« i international sammenhæng.
Hvis man accepterer præmissen om, at mange operationer er lig med høj behandlingskvalitet, må det dog glæde forfatterne, at både resektionsfrekvens og det absolutte antal operationer var nærmest identiske på alle pancreaskirurgiske centre i 2017 (med en naturlig undtagelse på Rigshospitalet, som får henvist patienter fra de øvrige centre). Faktisk havde hverken Aarhus eller Aalborg den laveste resektionsfrekvens i 2017. Denne ganske væsentlige oplysning kommer fra selve Benchmarkrapporten, men fylder desværre kun meget lidt i artiklen.
Herudover finder vi flere kritiske forhold, som vi mener kompromitterer artiklens konklusion:
1.Samtlige effektestimater er udelukkende angivet som relative tal (hazard ratioer) – men det interessante er den absolutte forskel, som desværre ikke rapporteres. Et hurtigt blik på Kaplan-Meier kurverne afslører da også, at der er tale om forskelle, der er så små, at de næppe er klinisk relevante. Det havde klædt artiklen, om disse absolutte tal også var blevet rapporteret.
2.Vi finder det problematisk, at forfatterne vælger at justere for variable som tumorstadium, brug af kemoterapi, samt kirurgisk behandling. Ingen af de tre variable kan komme før eksponeringen (bopælsregion) – de kan således højst være mediatorer, men ikke konfoundere. Ved at justere for en mediator, introduceres der bias i analyserne [2]. Forfatterne anfører, at denne fremgangsmåde er valgt »to identify confounding or mediating effects«. Dette kan være en valid strategi, men effektestimaterne mener vi ikke kan fortolkes som værende kausale, hvilket forfatterne i vores optik gør med sætningen »The regional variation in survival was largely attributable to differences in the propensity to use surgical resection«.
3.Der er på tværs af regionerne massive forskelle i tumorstadium (samt indrapporteringen af dette), der er kendt at være en af de vigtigste prognostiske faktorer for pancreascancer – denne betydelige begrænsning er kun overfladisk berørt af forfatterne.
4.Vi finder det ligeledes kritisabelt at justere for resektion som dikotom variabel i de multivariable analyser. Dette er en oplysning, der for nogle patienter først er tilgængelig efter start på followup (de patienter, som får diagnosen og/eller kemoterapi før operationsdatoen). Dermed gør forfatterne sig skyldige i at betinge på fremtidige events – en handling, der veldokumenteret indfører et uforudsigeligt bias [3]. Man kan undre sig over, at en sådan fremgangsmåde forekommer i en artikel fra et epidemiologisk forskningscenter.
Litteratur:
1. Wennervaldt K, Kejs AM, Lipczak H et al. Regional variation in surgery for pancreatic cancer in Denmark 2011-2015. Dan Med J 2018;65()9:A5503.
2. Lederer DJ, Bell SC, Branson RD et al. Control of confounding and reporting of results in causal inference studies. Ann Am Thorac Soc 2019;16: 22-8.
3. Lund JL, Horvath-Puho E, Komjathine Szepligeti S et al. Conditioning on future exposure to define study cohorts can induce bias: the case of low-dose acetylsalicylic acid and risk of major bleeding. Clin Epidemiol. 2017;9: 611-26.
Henrik Møller og Henriette Engberg , på forfatternes vegne:
Tak til Frank Viborg Mortensen og kollegaer for deres interesse for vores artikel (1). Resultaterne af denne overlevelsesanalyse har været kendt af forfatterne siden juni 2019, hvor vi gav dem en kopi af vores rapport ved et møde i Behandlingsfællesskab for pancreascancer, og RKKP har siden stået til rådighed for dialog om resultaterne.
Der er på baggrund af kommentaren grund til at præcisere indholdet af den publicerede analyse. Det er ikke en analyse af "antallet af patienter" eller patient "volumen". Analysens genstand er andelen af pancreascancer patienter som fik kirurgisk behandling i en region som var associeret med overlevelsen af regionens patienter. I undersøgelsens periode 2012 til 2017 varierede denne andel betydeligt mellem landets regioner, og var 15% i Region Midtjylland og 24% i Region Hovedstaden. I landet som helhed var andelen 20%.
En analyse af kræftpatienters overlevelse forudsætter et tilstrækkeligt antal patienter og en tilstrækkelig opfølgningstid. Pancreascancer patienter i Region Midtjylland havde i 2012-2017 26% højere mortalitetsrate for mænd og 20% højere mortalitetsrate for kvinder end pancreascancer patienter i Region Hovedstaden, når der var justeret for alder, komorbiditet og årstal for diagnose. Yderligere justering for sygdommens stadie ændrede ikke disse resultater, men ved justering for kirurgisk behandling reduceredes overdødeligheden fra 26% til 5% for mænd og fra 20% til 4% for kvinder. Det sandsynliggøres herved at forskellen i mortalitetsrate kan tilskrives forskellen i resektionsandel, hvilket er en af artiklens konklusioner.
Kommentarens sidste punkt er korrekt. Patienterne blev fulgt op fra diagnosetidspunktet, og blev klassificeret som kirurgisk eller ikke-kirurgisk behandlede selvom resektionen fandt sted senere end diagnosen. Hvis man ønskede at sammenligne overlevelsen for kirurgiske og ikke-kirurgiske patienter vil man herved overvurdere gevinsten ved resektion fordi de kirurgiske patienter er udødelige i perioden mellem diagnose og resektion. Ved artiklens sammenligning mellem alle regionernes patienter er det, som er vigtigt, at regionernes patienter klassificeres på samme måde. En analyse hvor personårene var stratificeret i forhold til kirurgisk behandling ville vise lille variation i overlevelsen mellem regionerne for både de opererede personår og de ikke-opererede personår. Dette er principielt samstemmende med artiklens analyse, hvor vi i stedet brugte justering for kirurgisk behandling som en sensitivitetsanalyse, selvom operationen er lidt senere end diagnosedatoen. Den højere mortalitetsrate i Midtjylland i perioden skyldes i hovedsagen at der var patienter i Midtjylland som man ikke opererede, men som ville have været opereret hvis de boede i en anden region. Givet sygdommens høje fatalitet, og det, at en kirurgisk resektion er den eneste potentielt kurative behandling som findes, skulle det være både plausibelt og ukontroversielt at der er højere overlevelse der hvor man kan operere 24% af patienterne end der hvor man opererer 15%.
I perioden 2012 til 2017 steg andelen af patienter i Region Midtjylland som blev behandlet kirurgisk fra 8% til 21%, hvilket i 2017 er på linje med landets øvrige regioner. Dette er en forbilledlig kvalitetsudvikling, som vores artikel burde have artikuleret tydeligere. Dette er hermed gjort. Hvis dette niveau opretholdes og hvis kvaliteten af det enkelte indgreb er som i resten af landet, forudser vi at en fremtidig analyse, fx af 2018-2023 patientkohorten, vil vise samme overlevelse i Region Midtjylland som i resten af landet.
På forfatternes vegne,
Henrik Møller og Henriette Engberg
Reference:
1. Engberg H, Steding-Jessen M, Øster I, Jensen JW, Fristrup CW, Møller H. Regional and socio-economic variation in survival after a pancreatic cancer diagnosis in Denmark. Dan Med J 2020;67(2):A08190438.
Henrik Møller og Henriette Engberg , på forfatternes vegne:
Tak til Frank Viborg Mortensen og kollegaer for deres interesse for vores artikel (1). Resultaterne af denne overlevelsesanalyse har været kendt af forfatterne siden juni 2019, hvor vi gav dem en kopi af vores rapport ved et møde i Behandlingsfællesskab for pancreascancer, og RKKP har siden stået til rådighed for dialog om resultaterne.
Der er på baggrund af kommentaren grund til at præcisere indholdet af den publicerede analyse. Det er ikke en analyse af "antallet af patienter" eller patient "volumen". Analysens genstand er andelen af pancreascancer patienter som fik kirurgisk behandling i en region som var associeret med overlevelsen af regionens patienter. I undersøgelsens periode 2012 til 2017 varierede denne andel betydeligt mellem landets regioner, og var 15% i Region Midtjylland og 24% i Region Hovedstaden. I landet som helhed var andelen 20%.
En analyse af kræftpatienters overlevelse forudsætter et tilstrækkeligt antal patienter og en tilstrækkelig opfølgningstid. Pancreascancer patienter i Region Midtjylland havde i 2012-2017 26% højere mortalitetsrate for mænd og 20% højere mortalitetsrate for kvinder end pancreascancer patienter i Region Hovedstaden, når der var justeret for alder, komorbiditet og årstal for diagnose. Yderligere justering for sygdommens stadie ændrede ikke disse resultater, men ved justering for kirurgisk behandling reduceredes overdødeligheden fra 26% til 5% for mænd og fra 20% til 4% for kvinder. Det sandsynliggøres herved at forskellen i mortalitetsrate kan tilskrives forskellen i resektionsandel, hvilket er en af artiklens konklusioner.
Kommentarens sidste punkt er korrekt. Patienterne blev fulgt op fra diagnosetidspunktet, og blev klassificeret som kirurgisk eller ikke-kirurgisk behandlede selvom resektionen fandt sted senere end diagnosen. Hvis man ønskede at sammenligne overlevelsen for kirurgiske og ikke-kirurgiske patienter vil man herved overvurdere gevinsten ved resektion fordi de kirurgiske patienter er udødelige i perioden mellem diagnose og resektion. Ved artiklens sammenligning mellem alle regionernes patienter er det, som er vigtigt, at regionernes patienter klassificeres på samme måde. En analyse hvor personårene var stratificeret i forhold til kirurgisk behandling ville vise lille variation i overlevelsen mellem regionerne for både de opererede personår og de ikke-opererede personår. Dette er principielt samstemmende med artiklens analyse, hvor vi i stedet brugte justering for kirurgisk behandling som en sensitivitetsanalyse, selvom operationen er lidt senere end diagnosedatoen. Den højere mortalitetsrate i Midtjylland i perioden skyldes i hovedsagen at der var patienter i Midtjylland som man ikke opererede, men som ville have været opereret hvis de boede i en anden region. Givet sygdommens høje fatalitet, og det, at en kirurgisk resektion er den eneste potentielt kurative behandling som findes, skulle det være både plausibelt og ukontroversielt at der er højere overlevelse der hvor man kan operere 24% af patienterne end der hvor man opererer 15%.
I perioden 2012 til 2017 steg andelen af patienter i Region Midtjylland som blev behandlet kirurgisk fra 8% til 21%, hvilket i 2017 er på linje med landets øvrige regioner. Dette er en forbilledlig kvalitetsudvikling, som vores artikel burde have artikuleret tydeligere. Dette er hermed gjort. Hvis dette niveau opretholdes og hvis kvaliteten af det enkelte indgreb er som i resten af landet, forudser vi at en fremtidig analyse, fx af 2018-2023 patientkohorten, vil vise samme overlevelse i Region Midtjylland som i resten af landet.
På forfatternes vegne,
Henrik Møller og Henriette Engberg
Reference:
1. Engberg H, Steding-Jessen M, Øster I, Jensen JW, Fristrup CW, Møller H. Regional and socio-economic variation in survival after a pancreatic cancer diagnosis in Denmark. Dan Med J 2020;67(2):A08190438.
Svar kan læses sidst i indlægget.